PARP阻害薬の解説
PARP阻害薬の効果と作用機序
PARP阻害薬の薬理作用
がん細胞は無秩序な増殖を繰り返し正常な細胞を障害し、転移を行うことで本来がんのかたまりがない組織でも増殖する。
PARP（poly ADP-ribose polymerase）というDNA修復、細胞死および分化制御などに関与している物質がある。細胞の増殖には遺伝情報が刻まれたDNAの複製が必要で、通常DNAは日々、紫外線などの刺激によって損傷を受けるが、正常な細胞では修復される。DNAの損傷のタイプが一本鎖切断の場合にはPARPが働いて塩基除去修復による修復が行われる。一方、DNAの損傷タイプが二本鎖切断の場合にはBRCA（breast cancer susceptibility gene：乳がんや卵巣がんなどの発生にも関与すると考えられている遺伝子）などが働いて、相同組換え修復による修復が行われる。卵巣がん患者のおよそ半数にはBRCAなどが関わる修復経路に異常があり、二本鎖切断の修復を十分に行えないとされる。DNA損傷が適切に修復されないと細胞が不安定になり細胞のがん化へつながる可能性が高くなるとされている。
本剤はPARPを阻害することで一本鎖切断を担う塩基除去修復を妨げる。これにより修復されないDNAの一本鎖切断は、DNA複製の過程で二本鎖切断に至るが、相同組換えができない卵巣がん細胞では、二本鎖切断を修復できず細胞死に至る。本剤はこのような作用の仕組みによって細胞死が誘導されることで抗腫瘍効果をあらわすとされる。
本剤のうち、オラパリブ（商品名：リムパーザ）は日本では2018年に卵巣がん（白金系抗悪性腫瘍剤〔プラチナ製剤〕感受性の再発卵巣がん）に対して承認された。またオラパリブなどのPARP阻害薬には、乳がん（BRCA遺伝子変異陽性転移性乳がん）に対する有用性も考えられ、2018年7月にはオラパリブが「がん化学療法歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳がん」に対する治療薬として承認されている。そのほか、PARP阻害薬には、BRCA変異に伴う機能不全で相同組換え修復欠損に至る前立腺がんなどへの有用性も考えられていて、2023年にはオラパリブが、また2024年にはタラゾパリブ（商品名：ターゼナ）が、BRCA遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺がんに対する治療薬として承認されている。