マラロン配合錠の添付文書

マラリア。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 〈治療〉本剤はヒプノゾイト(マラリア原虫の休眠体)には効果がない。
2. 1. 〈治療〉意識障害や臓器不全を伴う重症マラリア患者においては、本剤の効果が十分に得られない可能性があるため、他の治療を考慮すること。
3. 1. 〈治療〉三日熱マラリアに対しアトバコン及びプログアニルを単独投与したとき、再発がしばしば報告されているため、三日熱マラリア又は卵形マラリアに曝露された旅行者及びこれらの原虫によるマラリア発症者の治療に用いる場合には、再発に注意し、マラリア原虫の休眠体に対する活性を示す薬剤による治療を考慮すること。
4. 1. 〈治療〉下痢又は嘔吐が認められている急性マラリアの患者では、代替治療を検討すべきであるが、本剤を用いる場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること〔7.3参照〕。
5. 1. 〈予防〉渡航先のマラリア汚染状況も踏まえて、本剤の必要性を慎重に検討すること〔8.4参照〕。

治療：

成人

通常、1日1回アトバコン/プログアニル塩酸塩として1000mg/400mgを3日間、食後に経口投与する。

小児

通常、体重に応じアトバコン/プログアニル塩酸塩として次記の投与量を1日1回3日間、食後に経口投与する。

5～8kg：125mg/50mg。

9～10kg：187.5mg/75mg。

11～20kg：250mg/100mg。

21～30kg：500mg/200mg。

31～40kg：750mg/300mg。

)40kg：1000mg/400mg。

予防：

成人

通常、1日1回アトバコン/プログアニル塩酸塩として250mg/100mgを、マラリア流行地域到着24～48時間前より開始し、流行地域滞在中及び流行地域を離れた後7日間、毎日食後に経口投与する。

小児

通常、体重に応じアトバコン/プログアニル塩酸塩として次記の投与量を1日1回、マラリア流行地域到着24～48時間前より開始し、流行地域滞在中及び流行地域を離れた後7日間、毎日食後に経口投与する。

11～20kg：62.5mg/25mg。

21～30kg：125mg/50mg。

31～40kg：187.5mg/75mg。

)40kg：250mg/100mg。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 投与量に応じて錠数が最も少なくなる製剤を選択すること。
2. 1. 本剤の配合成分であるアトバコンは絶食下では吸収量が低下するため、食後又は乳飲料とともに1日1回毎日定められた時刻に投与させること〔16.2.1参照〕。
3. 1. 下痢又は嘔吐を来している患者ではアトバコンの吸収が低下する可能性があるため、本剤の投与後1時間以内に嘔吐した場合には、再投与させること〔5.4参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 皮膚粘膜眼症候群(Stevens－Johnson症候群)、多形紅斑(いずれも頻度不明)。

3. 1.2. 重度肝機能障害、肝炎、胆汁うっ滞(いずれも頻度不明)〔8.3参照〕。

4. 1.3. アナフィラキシー(頻度不明)。

5. 1.4. 汎血球減少症、無顆粒球症、白血球減少(いずれも頻度不明)。

6. 1. その他の副作用
   1. 血液：(頻度不明)貧血。
   2. 過敏症：(頻度不明)血管性浮腫、血管炎。
   3. 精神神経系：(頻度不明)幻覚、頭痛、不眠症、浮動性めまい。
   4. 消化器：(頻度不明)腹痛、悪心、嘔吐、下痢、口内炎、胃障害、口腔内潰瘍形成。
   5. 皮膚：(頻度不明)発疹、脱毛、蕁麻疹。
   6. その他：(頻度不明)低ナトリウム血症、食欲不振、アミラーゼ上昇、肝酵素上昇、発熱、咳嗽。

(禁忌)

1. 1. 〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2. 1. 〈予防〉重度腎障害のある患者〔9.2.2、16.6.3参照〕。

(重要な基本的注意)

1. 1. 〈効能共通〉本剤の使用に際しては、マラリアに関して十分な知識と経験を持つ医師又はその指導の下で行うこと。
2. 1. 〈効能共通〉本剤の投与後にマラリア再燃した場合、又は予防的化学療法失敗した場合には、マラリアの赤血球期に有効な別の薬剤の投与を考慮すること。
3. 1. 〈効能共通〉重度肝機能障害、肝炎、胆汁うっ滞があらわれることがあるので、必要に応じ肝機能検査を行うこと〔11.1.2参照〕。
4. 1. 〈予防〉マラリア流行地域への渡航者が本剤を予防に使用する際には、予防の基本はマラリア媒介蚊による刺咬を防ぐことであるため、他の予防手段(防虫スプレー、蚊帳の使用など)も必要であることを説明し、注意を促すこと〔5.5参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(腎機能障害患者)

1. 2.1. 〈治療〉重度腎障害のある患者：他剤の投与を考慮するなど投与の可否を慎重に判断し、治療による有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(本剤の配合成分であるプログアニルの排泄が遅延し、血中濃度が上昇することで副作用が発現する危険性が高い)〔16.6.3参照〕。

2. 2.2. 〈予防〉重度腎障害のある患者：投与しないこと(本剤の配合成分であるプログアニルの排泄が遅延し、血中濃度が上昇することで副作用が発現する危険性が高い)〔2.2、16.6.3参照〕。

3. 2.3. 〈効能共通〉腎障害(重度腎障害を除く)のある患者：本剤の配合成分であるプログアニルの排泄が遅延し、血中濃度が上昇する可能性がある。

(生殖能を有する者)

出産可能年齢の女性は、本剤投与中も神経管欠損の予防のために葉酸サプリメントを継続して良い。本剤の配合成分であるプログアニルは、マラリア原虫のジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)を阻害することにより効果を発現する。葉酸サプリメントにより本剤の効果が減弱することを示すデータはない。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

1. 5.1. アトバコン：ラットに投与したところ、ヒトに本剤を投与したときの血漿中濃度の約6.5倍の曝露量において生殖発生毒性はみられなかったが、ウサギでは、ヒトでの血漿中濃度の約1.4倍の曝露量において母動物毒性(母動物体重低値及び母動物摂餌量低値)に関連すると考えられる流産及び軽度な胎仔体長低値・胎仔体重低値がみられ、また、ラット及びウサギでは単回経口投与により胎盤を通過して胎仔に分布することが報告されている。

2. 5.2. プログアニル：ラット及びウサギの胚・胎仔発生に関する試験では、最高用量のそれぞれ20及び40mg/kg/日(ヒト全身曝露量の約1/25及び1倍に相当)の投与によっても悪影響は認められなかった。ラットの出生前・後の発生及び母体機能に関する試験では、最高16mg/kg/日(ヒト全身曝露量の約1/50に相当)の投与により悪影響は認められなかった。

(授乳婦)

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

1. 6.1. アトバコン：動物実験(ラット)で乳汁中に移行することが報告されている。

2. 6.2. プログアニル：わずかにヒト乳汁中に移行することが報告されている。

(小児等)

低出生体重児、新生児又は体重5kg未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に、肝・腎機能等の生理機能が低下している、本剤の薬物動態試験において、高齢者の全身曝露量増加した)〔16.6.2参照〕。

(相互作用)

1. 2. 併用注意：
   1. クマリン系抗凝固剤(ワルファリンカリウム等)[プログアニルはこれらの薬剤の抗凝固作用を増強する可能性があるので、これらの薬剤を継続している患者においてマラリアの予防及び治療に対し本剤を開始又は中止する場合には、注意すること(機序は不明である)]。
   2. リファンピシン〔16.7.2参照〕[リファンピシンとの併用によりアトバコンの血漿中濃度が約53%低下しt1/2は約33時間短縮したので、併用する場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること(機序は不明である)]。
   3. リファブチン〔16.7.3参照〕[リファブチンとの併用によりアトバコンの血漿中濃度が約34%低下しt1/2は約14時間短縮したので、併用する場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること(機序は不明である)]。
   4. テトラサイクリン塩酸塩〔16.7.6参照〕[テトラサイクリンの併用でアトバコンの血漿中濃度は約40%低下したので、併用する場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること(機序は不明である)]。
   5. メトクロプラミド〔16.7.6参照〕[メトクロプラミドの併用でアトバコンの血漿中濃度は約58%低下したので、併用する場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること(機序は不明である)]。
   6. ジドブジン〔16.7.5参照〕[アトバコンとの併用によりジドブジンのみかけの経口クリアランスは約25%低下しAUCは約33%増加した(機序は不明である)]。

(過量投与)

1. 1. 症状

2. 1.1. アトバコン：31500mgまでの過量投与症例が報告されている。そのうちジアフェニルスルホン(投与量不明)も同時に服用したアトバコンの過量投与患者1例では、メトヘモグロビン血症が発現した。アトバコンの過量投与後に発疹も報告されている。

3. 1.2. プログアニル：プログアニルの過量投与時、可逆性の脱毛、手掌皮膚鱗屑及び足底部皮膚鱗屑、可逆性のアフタ性潰瘍ならびに血液学的副作用が報告されている。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

   PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

(その他の注意)

1. 1. 非臨床試験に基づく情報

2. 2.1. アトバコン及びプログアニル塩酸塩のイヌにおける6ヵ月間併用投与試験において、プログアニル塩酸塩投与群に心臓(右心房)線維性血管組織増殖及び間質性肺炎増悪がみられた。

3. 2.2. アトバコンのマウスのがん原性試験において、種特異的と考えられる肝薬物代謝酵素の誘導に関連した肝臓腫瘍増加がみられた。

4. 2.3. プログアニルの活性代謝物であるcycloguanil(DHFR阻害作用を有す)は細菌を用いた復帰突然変異試験で陰性であったが、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験陽性及びマウスを用いた小核試験陽性を示した。しかしながら、cycloguanilによるこれらの影響は、フォリン酸の添加によって著しく消失又は減弱した。

(保険給付上の注意)

本剤を予防目的で使用した場合、保険給付の対象とならない。

(保管上の注意)

室温保存。