ロンサーフ配合錠T20の添付文書

1.  治癒切除不能な進行・再発の結腸癌、治癒切除不能な進行・再発の直腸癌。
1.  がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 〈効能共通〉本剤の一次治療及び二次治療としての有効性及び安全性は確立していない。
2. 1. 〈効能共通〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
3. 1. 〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔17.1.1、17.1.2参照〕。

通常、成人には初回投与量(1回量)を体表面積に合わせて次の基準量とし(トリフルリジンとして約35mg/㎡/回)、朝食後及び夕食後の1日2回、5日間連続経口投与したのち2日間休薬する。これを2回繰り返したのち14日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。

なお、患者の状態により適宜減量する。 1. 体表面積1.07㎡未満：初回基準量(トリフルリジン相当量)35mg/回(70mg/日)。 1. 体表面積1.07㎡以上～1.23㎡未満：初回基準量(トリフルリジン相当量)40mg/回(80mg/日)。 1. 体表面積1.23㎡以上～1.38㎡未満：初回基準量(トリフルリジン相当量)45mg/回(90mg/日)。 1. 体表面積1.38㎡以上～1.53㎡未満：初回基準量(トリフルリジン相当量)50mg/回(100mg/日)。 1. 体表面積1.53㎡以上～1.69㎡未満：初回基準量(トリフルリジン相当量)55mg/回(110mg/日)。 1. 体表面積1.69㎡以上～1.84㎡未満：初回基準量(トリフルリジン相当量)60mg/回(120mg/日)。 1. 体表面積1.84㎡以上～1.99㎡未満：初回基準量(トリフルリジン相当量)65mg/回(130mg/日)。 1. 体表面積1.99㎡以上～2.15㎡未満：初回基準量(トリフルリジン相当量)70mg/回(140mg/日)。 1. 体表面積2.15㎡以上：初回基準量(トリフルリジン相当量)75mg/回(150mg/日)。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 〈効能共通〉空腹時に本剤を投与した場合、食後投与と比較してトリフルリジン(FTD)のCmaxの上昇が認められることから、空腹時投与を避けること〔16.2.1参照〕。
2. 1. 〈効能共通〉本剤の投与にあたっては、次の基準を参考に必要に応じて、減量又は休薬すること〔8.重要な基本的注意の項参照〕。

   ・ 〈効能共通〉各コース開始時、「投与開始基準」を満たさない場合は本剤を投与しない。また、「休薬基準」に該当する有害事象が発現した場合は本剤を休薬し、「投与再開基準」まで回復を待って投与を再開する。

   1. 〈効能共通〉投与開始基準・投与再開基準：血色素量8.0g/dL以上、好中球数1500/mm3以上、血小板数75000/mm3以上、総ビリルビン1.5mg/dL以下、AST(GOT)・ALT(GPT)施設基準値上限の2.5倍(肝転移症例では5倍)以下、クレアチニン1.5mg/dL以下、末梢神経障害Grade2以下、非血液毒性Grade1以下(脱毛、味覚異常、色素沈着、原疾患に伴う症状は除く)。

   2. 〈効能共通〉休薬基準：血色素量(7.0g/dL未満)[血色素量8.0g/dL以上まで回復を待って投与を再開する]、好中球数(1000/mm3未満)[好中球数1500/mm3以上まで回復を待って投与を再開する]、血小板数(50000/mm3未満)[血小板数75000/mm3以上まで回復を待って投与を再開する]、総ビリルビン(2.0mg/dLを超える)[総ビリルビン1.5mg/dL以下まで回復を待って投与を再開する]、AST(施設基準値上限の2.5倍を超える)(GOT(施設基準値上限の2.5倍を超える))・ALT(施設基準値上限の2.5倍を超える)(GPT(施設基準値上限の2.5倍を超える))AST(GOT)・ALT(GPT)施設基準値上限の2.5倍以下まで回復を待って投与を再開する、クレアチニン(1.5mg/dLを超える)[クレアチニン1.5mg/dL以下まで回復を待って投与を再開する]、末梢神経障害(Grade3以上)[末梢神経障害Grade2以下まで回復を待って投与を再開する]、非血液毒性(Grade3以上)[非血液毒性Grade1以下まで回復を待って投与を再開する]。

      (GradeはCTCAE v3.0に基づく)。

      ・ 〈効能共通〉重度腎機能障害患者に対しては、投与開始基準を参考に本剤投与の可否を検討し、投与する際は減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し副作用の発現に十分注意すること〔9.2腎機能障害患者の項、16.6.1参照〕。

      ・ 〈効能共通〉前コース(休薬期間を含む)中に、「減量基準」に該当する有害事象が発現した場合には、本剤の投与再開時において、コース単位で1日単位量として10mg/日単位で減量する(ただし、最低投与量は30mg/日までとする)；減量基準：好中球数500/mm3未満、血小板数50000/mm3未満。

3. 1. 〈効能共通〉本剤50mg/日を投与する場合は、朝食後に20mgを、夕食後に30mgを投与する。
4. 1. 〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤とベバシズマブ以外の他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
5. 1. 〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉ベバシズマブとの併用に際しては、「17.臨床成績」の項の内容、特に用法及び用量を十分に理解した上で投与すること〔17.1.2参照〕。
6. 1. 〈がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 骨髄抑制：好中球減少(58.2%)、貧血(29.6%)、白血球減少(21.0%)、血小板減少(18.0%)、リンパ球減少(4.3%)、発熱性好中球減少症(2.4%)等の骨髄抑制があらわれることがある〔8.重要な基本的注意の項、9.1.1、9.1.2参照〕。

3. 1.2. 感染症(5.6%)：肺炎(0.8%)、敗血症(0.4%)等の感染症があらわれ、死亡に至る症例が報告されている〔8.重要な基本的注意の項参照〕。

4. 1.3. 間質性肺疾患(頻度不明)：咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること(間質性肺疾患が疑われた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤を投与するなど適切な処置を行うこと)。

5. 1. その他の副作用
   1. 消化器：(10%以上)下痢、悪心、嘔吐、食欲減退、(5～10%未満)口内炎、腹痛、(5%未満)便秘、イレウス、腸炎、胃炎。
   2. 全身症状：(10%以上)疲労、無力症、(5%未満)発熱、浮腫、脱水。
   3. 肝臓胆道系：(5%未満)血中ビリルビン増加、血中アルブミン減少。
   4. 腎臓：(5%未満)尿中蛋白陽性。
   5. 循環器：(5%未満)心房細動、(頻度不明)心筋虚血、心房粗動。
   6. 精神神経：(5%未満)味覚異常、頭痛、めまい、末梢性感覚障害。
   7. 筋骨格系：(5%未満)筋肉痛。
   8. 皮膚皮下組織：(5%未満)脱毛症、皮疹/落屑、手足症候群、皮膚そう痒症。
   9. その他：(5%未満)体重減少、血中ナトリウム減少、血中カリウム減少、インフルエンザ様症状、鼻出血、低血圧、結膜炎、(頻度不明)尿糖陽性。

(警告)

1. 1. 本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
2. 1. フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤との併用療法(ホリナート・テガフール・ウラシル療法等)、抗真菌剤フルシトシン又は葉酸代謝拮抗剤(メトトレキサート及びペメトレキセドナトリウム水和物)との併用により、重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがあるので注意すること〔10.2参照〕。

(禁忌)

1. 1. 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
2. 1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔9.5妊婦の項参照〕。

(重要な基本的注意)

本剤の投与により骨髄機能が抑制され、感染症増悪又は感染症等の重篤な副作用が増悪又はあらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔7.2、9.1.1、9.1.2、11.1.1、11.1.2参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増強するおそれがある〔8.重要な基本的注意の項、11.1.1参照〕。

2. 1.2. 感染症を合併している患者：骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある〔8.重要な基本的注意の項、11.1.1参照〕。

(腎機能障害患者)

腎機能障害患者：骨髄抑制等の副作用が強くあらわれるおそれがある〔7.2参照〕。

(肝機能障害患者)

1. 3.1. 重度肝機能障害患者：重度肝機能障害患者は臨床試験で検討していない。

2. 3.2. 中等度肝機能障害患者：中等度肝機能障害患者で重度血中ビリルビン増加が発現したとの報告がある。

(生殖能を有する者)

1. 4.1. 生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること〔15.2.2参照〕。

2. 4.2. 妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔9.5妊婦の項、15.2.1参照〕。

3. 4.3. 男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法(コンドーム)を用いて避妊する必要性について説明すること〔15.2.1参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと(動物実験(ラット)で胎仔への影響(胎仔発育抑制及び胚致死作用)及び催奇形性が報告されている)〔2.2、9.4.2参照〕。

(授乳婦)

授乳しないことが望ましい(動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されている)。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない(動物実験(ラット)で終生成長する切歯への影響が報告されている)。

(高齢者)

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に生理機能が低下していることが多い)。

(相互作用)

In vitro試験で、トリフルリジン(FTD)はヒト濃縮型ヌクレオシドトランスポーターCNT1の基質、チピラシル塩酸塩(TPI)はヒト有機カチオントランスポーターOCT2の基質であることが示された。

1. 2. 併用注意：
   1. フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤(カペシタビン、テガフール、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、テガフール・ウラシル配合剤、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤)〔1.2参照〕、ホリナート・テガフール・ウラシル療法、レボホリナート・フルオロウラシル療法〔1.2参照〕、抗真菌剤フルシトシン〔1.2参照〕、葉酸代謝拮抗剤(メトトレキサート、ペメトレキセドナトリウム水和物)〔1.2参照〕[重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがある(チミジル酸合成酵素阻害作用を有するフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の併用により、トリフルリジン(FTD)のDNA取り込みが増加する可能性があり、本剤中のチピラシル塩酸塩(TPI)がチミジンホスホリラーゼ(TPase)を阻害することにより、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の代謝に影響を及ぼす可能性がある)]。
   2. 他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射等[骨髄抑制・消化管障害等が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと(骨髄抑制、消化管障害等が相互に増強される)]。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

   PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

   本剤に含まれるトリフルリジン(FTD)はヌクレオシド系抗癌剤であり、抗ウィルス薬のうちチミジン誘導体(ジドブジン、サニルブジン等)と同様の活性化経路を有しているので、本剤と他のチミジン誘導体を併用した場合、両剤の効果が減弱される可能性が考えられる。

2. 1. 非臨床試験に基づく情報

3. 2.1. 遺伝毒性に関して、細菌を用いた復帰突然変異試験陽性、哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験陽性、及びマウスの骨髄細胞を用いた小核試験陽性の結果が報告されている〔9.4.2、9.4.3参照〕。

4. 2.2. ラットに反復投与した場合に、黄体数増加が報告されている〔9.4.1参照〕。

(保管上の注意)

室温保存。