カナグル錠100mgの添付文書

1.  2型糖尿病。
1.  2型糖尿病を合併する慢性腎臓病(末期腎不全又は透析施行中の患者を除く)。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 〈2型糖尿病〉本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。
2. 1. 〈2型糖尿病〉2型糖尿病で高度腎機能障害患者又は2型糖尿病で透析中の末期腎不全患者では本剤の血糖低下作用が期待できないため、投与しないこと〔8.5、8.6、9.2.1、16.6.1参照〕。
3. 1. 〈2型糖尿病〉2型糖尿病で中等度腎機能障害患者では本剤の血糖低下作用が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること〔8.5、8.6、9.2.2、16.6.1、17.1.1－17.1.3参照〕。
4. 1. 〈2型糖尿病〉本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
5. 1. 〈2型糖尿病を合併する慢性腎臓病〉2型糖尿病を合併する慢性腎臓病でeGFR30mL/min/1.73㎡未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があること、本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがあることから、新規に投与しないこと。また、2型糖尿病を合併する慢性腎臓病で本剤投与中にeGFR30mL/min/1.73㎡未満に低下した場合は、投与継続の必要性を慎重に判断すること〔8.5、9.2.1参照〕。
6. 1. 〈2型糖尿病を合併する慢性腎臓病〉「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景(原疾患、併用薬、腎機能等)を十分に理解した上で、慢性腎臓病に対するガイドラインにおける診断基準や重症度分類等を参考に、適応患者を選択すること〔17.1.4、17.1.5参照〕。

通常、成人にはカナグリフロジンとして100mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 低血糖(4.8%)：低血糖があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行い、α－グルコシダーゼ阻害薬との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること〔8.1、8.10、9.1.2、10.2、17.1.1、17.1.2、17.2.1、17.2.2参照〕。

3. 1.2. 脱水(0.1%)：口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと(脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている)〔8.2、9.1.3、9.8.2、10.2参照〕。

4. 1.3. ケトアシドーシス(0.1%)：ケトアシドーシス(糖尿病性ケトアシドーシスを含む)があらわれることがある〔8.7参照〕。

5. 1.4. 腎盂腎炎(0.1%)、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎(フルニエ壊疽)(頻度不明)、敗血症(頻度不明)：腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎(フルニエ壊疽)があらわれ、敗血症(敗血症性ショックを含む)に至ることがある〔8.3、9.1.4参照〕。

6. 1. その他の副作用
   1. 感染症および寄生虫症：(1%以上)尿路感染、(0.1～1%未満)カンジダ性亀頭炎、膀胱炎、腟感染、外陰部腟カンジダ症、真菌性性器感染、外陰腟真菌感染、(0.1%未満)細菌尿、蜂巣炎、結膜炎、性器カンジダ症、口腔カンジダ症、歯周炎、肺炎、股部白癬、外陰部炎、外陰腟炎、カンジダ感染。
   2. 血液およびリンパ系障害：(0.1～1%未満)赤血球増加症、(0.1%未満)貧血、白血球増加症。
   3. 代謝および栄養障害：(1%以上)無症候性低血糖、(0.1～1%未満)高カリウム血症、高尿酸血症、ケトーシス、食欲減退、(0.1%未満)水分過負荷、痛風、高血糖、低ナトリウム血症、血液量減少症、代謝性アシドーシス、多飲症。
   4. 神経系障害：(0.1～1%未満)浮動性めまい、体位性めまい、頭痛、(0.1%未満)脳血管発作、糖尿病性ニューロパチー、労作性めまい、味覚異常、末梢性ニューロパチー、(頻度不明)失神。
   5. 眼障害：(0.1%未満)糖尿病網膜症、網膜症。
   6. 耳および迷路障害：(0.1～1%未満)回転性めまい、(0.1%未満)耳鳴、突発性難聴。
   7. 心臓障害：(0.1%未満)狭心症、不安定狭心症、心房細動、うっ血性心不全、冠動脈疾患、動悸、頻脈、心室性期外収縮、急性冠動脈症候群。
   8. 血管障害：(0.1～1%未満)低血圧、起立性低血圧、(0.1%未満)高血圧。
   9. 呼吸器、胸郭および縦隔障害：(0.1～1%未満)呼吸困難、(0.1%未満)咳嗽。
   10. 胃腸障害：(1%以上)便秘、(0.1～1%未満)腹部膨満、腹痛、下痢、口内乾燥、胃炎、胃食道逆流性疾患、悪心、嘔吐、(0.1%未満)腹部不快感、上腹部痛、慢性胃炎、嚥下障害、痔核、過敏性腸症候群。
   11. 肝胆道系障害：(0.1%未満)肝機能異常。
   12. 皮膚および皮下組織障害：(0.1～1%未満)湿疹、皮膚そう痒症、発疹、皮膚潰瘍、蕁麻疹、中毒性皮疹、(0.1%未満)接触皮膚炎、薬疹、全身性皮疹、皮膚病変、全身性そう痒症、糖尿病性足病変。
   13. 筋骨格系および結合組織障害：(0.1～1%未満)筋痙縮、(0.1%未満)背部痛、筋力低下。
   14. 腎および尿路障害：(1%以上)頻尿、(0.1～1%未満)排尿困難、緊張性膀胱、尿意切迫、夜間頻尿、多尿、糖尿病性腎症、腎機能障害、慢性腎臓病、急性腎障害、末期腎疾患、(0.1%未満)腎結石症、中毒性ネフロパシー、蛋白尿、尿失禁。
   15. 生殖系および乳房障害：(0.1～1%未満)亀頭包皮炎、陰部そう痒症、外陰腟そう痒症、(0.1%未満)良性前立腺肥大症、腟分泌物、勃起不全。
   16. 一般・全身障害および投与部位の状態：(0.1～1%未満)疲労、空腹、倦怠感、末梢性浮腫、口渇、(0.1%未満)無力症、胸部不快感、悪寒、注射部位内出血。
   17. 臨床検査：(1%以上)血中ケトン体増加、(0.1～1%未満)血中クレアチニン増加、血中尿素増加、γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加、糸球体濾過率減少、尿中血陽性、体重減少、尿中ケトン体陽性、尿量増加、(0.1%未満)血中重炭酸塩減少、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血中乳酸脱水素酵素増加、血中カリウム増加、ヘマトクリット増加、赤血球数増加、尿中アルブミン/クレアチニン比増加、肝酵素上昇。
   18. 傷害、中毒および処置合併症：(0.1%未満)転倒、上腕骨骨折。

(禁忌)

1. 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2. 1. 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡の患者[輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない]。
3. 1. 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者[インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない]。

(重要な基本的注意)

1. 1. 本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔9.1.2、11.1.1参照〕。
2. 1. 本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがあり、また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者(高齢者、腎機能障害患者、利尿薬併用患者等)においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること〔9.1.3、9.2.1、9.2.2、9.8.2、10.2、11.1.2参照〕。
3. 1. 尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎(フルニエ壊疽)、敗血症等の重篤な感染症に至ることがあるので、十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること〔9.1.4、11.1.4参照〕。
4. 1. 血糖コントロール改善を目的として使用する場合は、本剤投与中は、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。
5. 1. 本剤投与により、血清クレアチニン上昇又はeGFR低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害患者においては経過を十分に観察し、腎機能障害悪化に注意すること〔5.2、5.3、5.5、9.2.1、9.2.2参照〕。
6. 1. 血糖コントロール改善を目的として使用している患者においては、継続的にeGFR45mL/min/1.73㎡未満に低下した場合は投与の中止を検討すること〔5.2、5.3、9.2.1、9.2.2参照〕。
7. 1. 本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、次の点に留意すること。

   ・ 悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。

   ・ 特に、インスリン分泌能低下、インスリン製剤減量やインスリン製剤中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。

   ・ 患者に対し、次の点を指導すること。

   1. ケトアシドーシスの症状(悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等)を指導すること。
   2. ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診することを指導すること。

   3. 血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうることを指導すること。

      〔11.1.3参照〕。

8. 1. 排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。
9. 1. 本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。
10. 1. 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること〔11.1.1参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 心不全(NYHA心機能分類4)のある患者：使用経験がなく、安全性が確立していない。

2. 1.2. 低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。

   ・ 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。

   ・ 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。

   ・ 激しい筋肉運動。

   ・ 過度のアルコール摂取者。

   〔8.1、11.1.1参照〕。

3. 1.3. 脱水を起こしやすい患者(血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等)：本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある〔8.2、10.2、11.1.2参照〕。

4. 1.4. 尿路感染、性器感染のある患者：症状を悪化させるおそれがある〔8.3、11.1.4参照〕。

(腎機能障害患者)

1. 2.1. 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者

   〈2型糖尿病〉2型糖尿病で高度腎機能障害患者又は2型糖尿病で透析中の末期腎不全患者：血糖コントロール改善を目的に投与しないこと(本剤の血糖低下作用が期待できない)〔5.2、8.2、8.5、8.6、16.6.1参照〕。

   〈2型糖尿病を合併する慢性腎臓病〉2型糖尿病を合併する慢性腎臓病でeGFR30mL/min/1.73㎡未満の患者では新規に投与しないこと。また、2型糖尿病を合併する慢性腎臓病で本剤投与中にeGFR30mL/min/1.73㎡未満に低下した場合は、投与継続の必要性を慎重に判断すること(本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があり、また、本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある)〔5.5、8.5、16.6.1参照〕。

2. 2.2. 〈2型糖尿病〉2型糖尿病で中等度腎機能障害患者：投与の必要性を慎重に判断すること(本剤の血糖低下作用が十分に得られない可能性がある)〔5.3、8.2、8.5、8.6、16.6.1、17.1.1－17.1.3参照〕。

(肝機能障害患者)

1. 3.1. 高度肝機能障害患者：これらの患者(Child－Pugh分類で合計スコア9超)を対象とした臨床試験は実施していない〔16.6.2参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、インスリン製剤等を使用すること(動物実験(ラット)で胎仔への移行が報告されており、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露により、幼若動物に腎盂拡張及び尿細管拡張が報告されている)。

(授乳婦)

授乳しないことが望ましい(動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されており、哺育期間中に出生仔体重増加抑制や幼若動物の腎盂拡張、尿細管拡張が認められている)。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

1. 8.1. 一般に生理機能が低下していることが多い。

2. 8.2. 脱水症状(口渇等)の認知が遅れるおそれがある〔8.2、11.1.2参照〕。

(相互作用)

本剤は、主としてUGT1A9及びUGT2B4により代謝される。本剤はP－糖蛋白質の基質であり、弱い阻害作用を有する〔16.4.2、16.5.2参照〕。

1. 2. 併用注意：
   1. 糖尿病用薬(スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤、DPP－4阻害薬、GLP－1受容体作動薬、インスリン製剤等)〔11.1.1参照〕[低血糖症状が起こるおそれがある(血糖降下作用が増強される)。特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるため、これらの薬剤の減量を検討すること(血糖降下作用が増強される)]。
   2. 血糖降下作用を増強する薬剤(β－遮断剤、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等)[血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること(血糖降下作用が増強される)]。
   3. 血糖降下作用を減弱する薬剤(アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等)[血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること(血糖降下作用が減弱される)]。
   4. ジゴキシン〔16.7.2参照〕[本剤300mgとの併用によりジゴキシンのCmax及びAUCがそれぞれ36%及び20%上昇したとの報告があるため、適切な観察を行うこと(本剤のP－糖蛋白質阻害作用による)]。
   5. リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、リトナビル等〔16.7.1参照〕[リファンピシンとの併用により本剤のCmax及びAUCがそれぞれ28%及び51%低下したとの報告があるため、適切な観察を行うこと(本剤の代謝酵素であるUGT1A9及びUGT2B4をこれらの薬剤が誘導することにより、本剤の代謝が促進される)]。
   6. 利尿作用を有する薬剤(ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬等)〔8.2、9.1.3、11.1.2参照〕[必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること(これらの薬剤との併用により利尿作用が増強されるおそれがある)]。
   7. 炭酸リチウム[リチウムの作用が減弱されるおそれがある(血清リチウム濃度が低下する可能性がある)]。

(臨床検査結果に及ぼす影響)

本剤の作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清1,5－AG(1,5－アンヒドログルシトール)低値を示す。尿糖及び血清1,5－AGの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。

(過量投与)

1. 1. 処置

   過量投与時、末期腎不全患者では、4時間の透析によってカナグリフロジンはほとんど除去されなかったとの報告がある〔16.6.1参照〕。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

   PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

   海外で行われた脳・心血管疾患の既往を有する血糖コントロール不良な2型糖尿病又は脳・心血管疾患の高いリスクを有する血糖コントロール不良な2型糖尿病患者を対象とした大規模臨床試験において、カナグリフロジンとして100又は300mgを1日1回投与された患者では、プラセボを投与された患者よりも、下肢切断の発現頻度が有意に高かった(ハザード比：1.97、95%信頼区間1.41－2.75)との報告がある。本剤の承認用量は100mg/日である。

   国内及び海外で行われた2型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者を対象とした大規模臨床試験において、カナグリフロジンとして100mgを1日1回投与された患者での下肢切断の発現頻度のプラセボ群に対するハザード比(95%信頼区間)は、1.11(95%信頼区間0.79－1.56)であった。

2. 1. 非臨床試験に基づく情報

   雌雄ラットを用いた2年間反復投与がん原性試験(10、30及び100mg/kg/日)において、10mg/kg/日以上の雄で精巣間細胞腫、100mg/kg/日の雌雄で副腎褐色細胞腫及び腎臓に尿細管腫瘍の発生頻度の増加が認められた。ラットに本剤10mg/kg/日(雄)又は100mg/kg/日(雌)を反復経口投与したときの曝露量(AUC0－24h)は、最大臨床推奨用量(1日1回100mg)の約6倍又は約84倍であった。

(保管上の注意)

室温保存。