エプクルーサ配合錠の添付文書

C型慢性肝炎、C型代償性肝硬変又はC型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 本剤の使用に際しては、HCV RNAが陽性であることを確認すること。

〈未治療又は前治療歴のないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉

〈C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉

通常、成人には、1日1回1錠(ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg)を12週間経口投与する。

〈前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉

リバビリンとの併用において、通常、成人には、1日1回1錠(ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg)を24週間経口投与する。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 〈共通〉肝予備能、臨床症状等を観察し、適切な用法・用量を選択すること〔17.1.1、17.1.2、17.1.3参照〕。
2. 1. 〈共通〉本剤は、有効成分としてソホスブビル及びベルパタスビルを含有した配合錠であるので、本剤の有効成分であるソホスブビルを含む製剤と併用しないこと。
3. 1. 〈未治療又は前治療歴のないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉国内臨床試験は、未治療又はNS5A阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤若しくはNS5Bポリメラーゼ阻害剤の前治療歴(インターフェロン併用NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤による治療歴はNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤による前治療歴として取り扱わない)のない患者を対象に本剤の有効性及び安全性の検討を目的として実施された〔17.1.3参照〕。
4. 1. 〈前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉国内臨床試験は、NS5A阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤又はNS5Bポリメラーゼ阻害剤の前治療歴を有する患者を対象に本剤の有効性及び安全性の検討を目的として実施された〔17.1.1参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 〈共通〉高血圧(頻度不明)：収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に至った例も報告されている〔8.3参照〕。

3. 1.2. 〈共通〉脳血管障害(頻度不明)：脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがある。

4. 1.3. 〈リバビリンとの併用の場合〉貧血(21.7%)〔8.5参照〕。

5. 1. その他の副作用

   1. 〈リバビリンとの併用の場合〉

      ①. 〈リバビリンとの併用の場合〉感染：(5%未満)咽頭炎。

      ②. 〈リバビリンとの併用の場合〉神経系：(5%以上10%未満)頭痛。

      ③. 〈リバビリンとの併用の場合〉循環器：(頻度不明)徐脈。

      ④. 〈リバビリンとの併用の場合〉消化器：(5%未満)悪心、口内炎。

      ⑤. 〈リバビリンとの併用の場合〉皮膚：(5%未満)皮膚そう痒症、発疹、(頻度不明)血管性浮腫。

      ⑥. 〈リバビリンとの併用の場合〉その他：(5%未満)倦怠感。

   2. 〈リバビリンと併用しない場合〉

      ①. 〈リバビリンと併用しない場合〉神経系：(5%未満)頭痛。

      ②. 〈リバビリンと併用しない場合〉循環器：(頻度不明)徐脈。

      ③. 〈リバビリンと併用しない場合〉皮膚：(5%未満)発疹、(頻度不明)血管性浮腫。

(警告)

本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。

(禁忌)

1. 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2. 1. 重度腎機能障害(eGFR(30mL/分/1.73㎡)又は透析を必要とする腎不全の患者〔9.2.1、16.6.1参照〕。
3. 1. 次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン投与中、フェニトイン投与中、フェノバルビタール投与中、リファンピシン投与中、セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)含有食品摂取中〔10.1、16.7.2参照〕。

(重要な基本的注意)

1. 1. 〈共通〉本剤とアミオダロンをやむを得ず併用する場合には、患者又はその家族に対して併用投与により徐脈等の重篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明するとともに、アミオダロンの併用投与により不整脈の徴候又は症状(失神寸前の状態又は失神、浮動性めまい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等)が認められた場合には速やかに担当医師に連絡するよう指導すること。また、本剤とアミオダロンをやむを得ず併用する場合には、併用投与開始から少なくとも3日間は入院下で適切に心電図モニタリングを実施し、アミオダロンの併用投与時、退院後少なくとも2週間は患者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと。なお、アミオダロンを長期間投与した際の血漿からの消失半減期は19～53日と極めて長いため、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、患者又はその家族に対して投与により徐脈等の重篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明するとともに、本剤投与前にアミオダロン投与中止の患者にも不整脈の徴候・症状(失神寸前状態又は失神、浮動性めまい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等)がある際は速やかに担当医師に連絡するよう指導し、また、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、投与開始から少なくとも3日間は入院下で適切に心電図モニタリングを実施し、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、退院後少なくとも2週間は患者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと〔10.2参照〕。
2. 1. 〈共通〉B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者(HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性又はHBs抗原陰性かつHBs抗体陽性)において、C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔9.1.1参照〕。
3. 1. 〈共通〉高血圧があらわれることがあるので、投与中は血圧の推移等に十分注意すること〔11.1.1参照〕。
4. 1. 〈共通〉C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、ワルファリンやタクロリムスの増量、低血糖によりインスリン等の糖尿病治療薬の減量が必要となった症例が報告されており、本剤による抗ウイルス治療に伴い、使用中の併用薬の用量調節が必要になる可能性があるので、特にワルファリン、タクロリムス等の肝臓で代謝される治療域の狭い薬剤や糖尿病治療薬を使用している患者に本剤を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、頻回にPT－INRや頻回に血中薬物濃度、頻回に血糖値のモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること。
5. 1. 〈リバビリンとの併用の場合〉投与開始前にヘモグロビン量が12g/dL以上であることを確認すること(貧血があらわれることがあるので、ヘモグロビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行うこと)〔11.1.3参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者：B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者(HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性又はHBs抗原陰性かつHBs抗体陽性)に本剤を投与する場合は、HBV DNA量等のB型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている〔8.2参照〕。

(腎機能障害患者)

1. 2.1. 重度腎機能障害(eGFR(30mL/分/1.73㎡)又は透析を必要とする腎不全の患者：投与しないこと〔2.2、16.6.1参照〕。

(生殖能を有する者)

〈リバビリンとの併用の場合〉生殖能を有する者：妊娠していないことを確認するため、治療開始に先立ち、妊娠検査を実施すること〔9.5.1参照〕。

(妊婦)

1. 5.1. 〈リバビリンとの併用の場合〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと(本剤と併用投与するリバビリンの動物実験で催奇形性及び胚・胎仔致死作用が認められている)〔9.4生殖能を有する者の項参照〕。

2. 5.2. 〈リバビリンと併用しない場合〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ソホスブビルの動物実験(ラット及びウサギ)、及びベルパタスビルの動物実験(マウス、ラット及びウサギ)において胚・胎仔発生に対する影響は見られていない。

(授乳婦)

1. 6.1. 〈リバビリンとの併用の場合〉リバビリンとの併用の場合、授乳を避けさせること(動物実験(ラット)で、リバビリンの乳汁中への移行が認められている)。

2. 6.2. 〈リバビリンと併用しない場合〉リバビリンと併用しない場合、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(動物実験(ラット)で、ソホスブビルの主要代謝物であるGS－331007の乳汁中への移行が認められており、ベルパタスビルの乳汁中への移行が認められている)。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に生理機能が低下しており、既往歴や合併症を伴っていることが多くみられる)。

(相互作用)

ソホスブビル及びベルパタスビルはトランスポーター(P糖蛋白(P－gp)、乳癌耐性蛋白(BCRP))の基質である〔16.7.1、16.7.2参照〕。

1. 1. 併用禁忌：

   リファンピシン(リファジン)〔2.3、16.7.2参照〕、カルバマゼピン(テグレトール)、フェニトイン(アレビアチン)、フェノバルビタール(フェノバール)〔2.3、16.7.2参照〕、セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)含有食品〔2.3参照〕[ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある(これらの薬剤のP－gp及びCYPの誘導作用により、ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下するおそれがある)]。

2. 1. 併用注意：
   1. 制酸剤(PPI・H2ブロッカー以外)(水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム等)[ベルパタスビルの血漿中濃度が低下しベルパタスビルの効果が減弱するおそれがある(ベルパタスビルの溶解性は胃内pHの上昇により低下するので、胃内pHを上昇させる薬剤との併用によりベルパタスビルの血漿中濃度が低下する)]。
   2. H2受容体拮抗剤(ファモチジン等)〔16.7.2参照〕[ベルパタスビルの血漿中濃度が低下しベルパタスビルの効果が減弱するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、H2受容体拮抗剤を本剤と同時に投与又は本剤投与と12時間の間隔をあけて投与すること(ベルパタスビルの溶解性は胃内pHの上昇により低下するので、胃内pHを上昇させる薬剤との併用によりベルパタスビルの血漿中濃度が低下する)]。
   3. プロトンポンプ阻害剤(オメプラゾール等)〔16.7.2参照〕[ベルパタスビルの血漿中濃度が低下しベルパタスビルの効果が減弱するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、本剤の食後投与後、プロトンポンプ阻害剤を4時間の間隔をあけてオメプラゾール換算量として20mgを投与すること(ベルパタスビルの溶解性は胃内pHの上昇により低下するので、胃内pHを上昇させる薬剤との併用によりベルパタスビルの血漿中濃度が低下する)]。
   4. アミオダロン〔8.1参照〕[徐脈等の不整脈があらわれるおそれがあり、海外の市販後においてソホスブビル含有製剤とアミオダロンの併用により死亡例も報告されていることから、本剤とアミオダロンの併用は可能な限り避けること(ただし、やむを得ず本剤とアミオダロンを併用する場合は、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと)。また、β遮断剤投与中の患者、又は心疾患、重度肝疾患を有する患者では、アミオダロンの併用により徐脈等の不整脈の発現リスクが増加するおそれがある(機序は不明である)]。
   5. ジゴキシン〔16.7.2参照〕[ジゴキシンの血漿中濃度が上昇するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、ジゴキシンの血中濃度のモニタリングを行うなど慎重に投与すること(ベルパタスビルの腸管でのP－gpの阻害作用により、ジゴキシンの血漿中濃度が増加する)]。
   6. リファブチン〔16.7.2参照〕[ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある(リファブチンのP－gp及びCYP誘導作用により、ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下するおそれがある)]。
   7. エファビレンツ〔16.7.2参照〕[ベルパタスビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある(エファビレンツのP－gp及びCYP誘導作用により、ベルパタスビルの血漿中濃度が低下するおそれがある)]。
   8. テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を含有する製剤〔16.7.2参照〕[テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を含有する製剤と本剤との併用により、テノホビルの血漿中濃度が上昇する(作用機序は不明であるが、テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩が基質となるP－gp及びBCRPに対するベルパタスビルの阻害作用が関与すると考えられる)]。
   9. ロスバスタチン〔16.7.2参照〕[ロスバスタチンの血漿中濃度が上昇し横紋筋融解症を含むミオパチーの発現リスクが高くなるおそれがある(ベルパタスビルのBCRP及びOATP阻害作用により、ロスバスタチンの血漿中濃度が増加する)]。
   10. アトルバスタチン〔16.7.2参照〕[アトルバスタチンの血漿中濃度が上昇し横紋筋融解症を含むミオパチーの発現リスクが高くなるおそれがある(ベルパタスビルのP－gp、BCRP及びOATP阻害作用により、アトルバスタチンの血漿中濃度が増加する)]。
   11. ダビガトラン[本剤と併用する場合は、ダビガトランの血漿中濃度が増大するおそれがあるので、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等患者の状態を十分に観察すること(ベルパタスビルのP－gp阻害作用により、ダビガトランの血漿中濃度が増加する)]。

(過量投与)

過量投与時、ベルパタスビルは血漿蛋白との結合率が高いため血液透析により除去できる可能性は低いが、循環血液中のソホスブビルの主要代謝物であるGS－331007は、血液透析により53%が除去される(ソホスブビル400mgを投与した場合、4時間の血液透析により投与量換算で約18%)〔16.3、16.4、16.6.1参照〕。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

   PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

(保管上の注意)

室温保存。