サイラムザ点滴静注液500mgの添付文書

1.  治癒切除不能な進行・再発の胃癌。
1.  治癒切除不能な進行・再発の結腸癌、治癒切除不能な進行・再発の直腸癌。
1.  切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。
1.  がん化学療法後増悪した血清AFP値400ng/mL以上の切除不能肝細胞癌。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
2. 1. 〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉本剤の一次化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
3. 1. 〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉原発部位等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔17.1.1参照〕。
4. 1. 〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5. 1. 〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤の一次化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
6. 1. 〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔17.1.3参照〕。
7. 1. 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
8. 1. 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉EGFR遺伝子変異陰性の非小細胞肺癌患者に対する本剤の一次化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
9. 1. 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔17.1.4－17.1.6参照〕。
10. 1. 〈がん化学療法後に増悪した血清AFP値が400ng/mL以上の切除不能な肝細胞癌〉本剤の一次化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
11. 1. 〈がん化学療法後に増悪した血清AFP値が400ng/mL以上の切除不能な肝細胞癌〉局所療法の適応となる肝細胞癌(経皮的エタノール注入療法の適応となる肝細胞癌、ラジオ波焼灼療法の適応となる肝細胞癌、マイクロ波凝固療法の適応となる肝細胞癌、肝動脈塞栓療法の適応となる肝細胞癌/肝動脈化学塞栓療法の適応となる肝細胞癌、放射線療法の適応となる肝細胞癌等)患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
12. 1. 〈がん化学療法後に増悪した血清AFP値が400ng/mL以上の切除不能な肝細胞癌〉本剤の使用にあたっては、初回投与時の血清AFP値に基づき、適応患者の選択を行うこと。
13. 1. 〈がん化学療法後に増悪した血清AFP値が400ng/mL以上の切除不能な肝細胞癌〉臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴、肝機能障害の程度等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔17.1.7参照〕。

    AFP：α－フェトプロテイン。

〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌、がん化学療法後に増悪した血清AFP値が400ng/mL以上の切除不能な肝細胞癌〉

通常、成人には2週間に1回、ラムシルマブ(遺伝子組換え)として1回8mg/kg(体重)をおよそ60分かけて点滴静注する。初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。なお、患者の状態により適宜減量する。

〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉

イリノテカン塩酸塩水和物、レボホリナート及びフルオロウラシルとの併用において、通常、成人には2週間に1回、ラムシルマブ(遺伝子組換え)として1回8mg/kg(体重)をおよそ60分かけて点滴静注する。初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。なお、患者の状態により適宜減量する。

〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

化学療法既治療の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者の場合、ドセタキセルとの併用において、通常、成人には3週間に1回、ラムシルマブ(遺伝子組換え)として1回10mg/kg(体重)をおよそ60分かけて点滴静注する。初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。なお、患者の状態により適宜減量する。

EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者の場合、エルロチニブ塩酸塩又はゲフィチニブとの併用において、通常、成人には2週間に1回、ラムシルマブ(遺伝子組換え)として1回10mg/kg(体重)をおよそ60分かけて点滴静注する。初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。なお、患者の状態により適宜減量する。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 〈効能共通〉本剤投与時にあらわれるinfusion reactionを軽減させるため、本剤の投与前に抗ヒスタミン剤(ジフェンヒドラミン等)の前投与を考慮すること。グレード1のinfusion reaction又はグレード2のinfusion reactionがあらわれた場合には、次回投与から必ず抗ヒスタミン剤を前投与し、その後もグレード1又は2のinfusion reactionがあらわれる場合には、抗ヒスタミン剤に加え、解熱鎮痛剤(アセトアミノフェン等)及び副腎皮質ホルモン剤(デキサメタゾン等)を前投与すること〔8.1、11.1.2参照〕。
2. 1. 〈効能共通〉グレード3のinfusion reaction又はグレード4のinfusion reactionがあらわれた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、再投与しないこと。グレード1のinfusion reaction又はグレード2のinfusion reactionがあらわれた場合には、投与速度を50%減速し、その後の全ての投与においても減速した投与速度で投与すること〔8.1、11.1.2参照〕。
3. 1. 〈効能共通〉高血圧又は蛋白尿があらわれた場合には、次の基準を参考に本剤を休薬、減量又は投与を中止すること〔8.2、8.3、9.1.2、11.1.10参照〕。
   1. 高血圧(症候性のグレード2)、又は高血圧(グレード3以上)：降圧剤による治療を行い、血圧がコントロールできるようになるまで休薬し、降圧剤による治療を行ってもコントロールできない場合には、投与を中止する。

   2. 蛋白尿：

      ①. 1日尿蛋白量2g以上：初回発現時は、1日尿蛋白量2g未満に低下するまで休薬し、再開する場合には、本剤初回投与量が8mg/kgの場合は、6mg/kgに減量し、本剤初回投与量が10mg/kgの場合は、8mg/kgに減量する；2回目以降の発現時は、1日尿蛋白量2g未満に低下するまで休薬し、再開する場合には、本剤初回投与量が8mg/kgの場合は、5mg/kgに減量し、本剤初回投与量が10mg/kgの場合は、6mg/kgに減量する[1日尿蛋白量：24時間蓄尿を用いた全尿検査が望ましいが、実施困難な場合には尿中の蛋白/クレアチニン比を測定する]。

      ②. 1日尿蛋白量3g以上、又はネフローゼ症候群を発現：投与を中止する[1日尿蛋白量：24時間蓄尿を用いた全尿検査が望ましいが、実施困難な場合には尿中の蛋白/クレアチニン比を測定する]。

4. 1. 〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉本剤とパクリタキセル以外の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。
5. 1. 〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤と併用する抗悪性腫瘍剤は、「17.臨床成績」の項の内容を熟知した上で、選択すること〔17.1.3参照〕。
6. 1. 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤と併用する抗悪性腫瘍剤は、「17.臨床成績」の項の内容を熟知した上で、選択すること。なお、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌でゲフィチニブと併用する場合は、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、併用の必要性について慎重に判断すること)〔17.1.4－17.1.6参照〕。
7. 1. 〈がん化学療法後に増悪した血清AFP値が400ng/mL以上の切除不能な肝細胞癌〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

   グレード：有害事象共通用語規準(ver.4.0)。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与、胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉動脈血栓塞栓症(1.4%＊、0.8%※)、静脈血栓塞栓症(0.9%＊、3.0%※)：心筋梗塞(0.2%＊、0.1%※)、脳血管障害(0.7%＊、0.3%※)等の動脈血栓塞栓症、肺塞栓症(0.2%＊、1.2%※)等の静脈血栓塞栓症があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている。重度動脈血栓塞栓症があらわれた患者には、本剤を再投与しないこと〔1.2、9.1.1参照〕。

3. 1.2. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与、胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉Infusion reaction(3.0%＊、3.5%※)：アナフィラキシー、悪寒、潮紅、低血圧、呼吸困難、気管支痙攣等のinfusion reactionがあらわれることがあり、2回目以降の本剤投与時にもあらわれることがある〔7.1、7.2、8.1参照〕。

4. 1.3. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与、胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉消化管穿孔(0.7%＊、0.7%※)：死亡に至る例が報告されている(消化管穿孔があらわれた患者には、本剤を再投与しないこと)〔1.4、9.1.3参照〕。

5. 1.4. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与、胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉出血(9.5%＊、31.1%※)：消化管出血(1.8%＊、4.8%※)、肺出血(0.5%＊、2.1%※)等の出血があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている。重度出血が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと(また、本剤を再投与しないこと)〔1.3、9.1.4－9.1.6参照〕。

6. 1.5. 好中球減少症、白血球減少症、発熱性好中球減少症

   1. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉好中球減少症(3.9%＊)、白血球減少症(1.4%＊)、発熱性好中球減少症(0.2%＊)〔8.4、8.6参照〕。
   2. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉好中球減少症(49.7%※)、白血球減少症(21.6%※)、発熱性好中球減少症(8.4%※)〔8.4、8.6参照〕。

7. 1.6. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与、胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉うっ血性心不全(0.2%＊、1.0%※)。

8. 1.7. 創傷治癒障害

   1. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉創傷治癒障害(頻度不明＊)：創傷治癒に影響を及ぼす可能性があり、創傷治癒障害による合併症があらわれることがある(創傷治癒障害による合併症があらわれた場合には、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと)〔8.5、9.1.7参照〕。
   2. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉創傷治癒障害(0.3%※)：創傷治癒に影響を及ぼす可能性があり、創傷治癒障害による合併症があらわれることがある(創傷治癒障害による合併症があらわれた場合には、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと)〔8.5、9.1.7参照〕。

9. 1.8. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与、胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉瘻孔(0.2%＊、0.3%※)。

10. 1.9. 可逆性後白質脳症症候群

    1. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉可逆性後白質脳症症候群(頻度不明＊)：痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害等が認められた場合には、本剤の投与を中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等の適切な処置を行うこと。
    2. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉可逆性後白質脳症症候群(0.1%※)：痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害等が認められた場合には、本剤の投与を中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等の適切な処置を行うこと。

11. 1.10. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与、胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉ネフローゼ症候群(0.2%＊、0.2%※)、蛋白尿(6.9%＊、14.8%※)〔7.3、8.3参照〕。

12. 1.11. 間質性肺疾患

    1. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉間質性肺疾患(頻度不明＊)。
    2. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉間質性肺疾患(1.2%※)。

13. 1.12. 肝不全、肝障害

    1. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉肝不全(0.2%＊)、肝障害(4.4%＊)：肝不全、AST上昇、ALT上昇等を伴う肝障害、肝性脳症(0.9%＊)があらわれることがある。
    2. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉肝不全(0.1%※)、肝障害(15.1%※)：肝不全、AST上昇、ALT上昇等を伴う肝障害、肝性脳症(頻度不明※)があらわれることがある。

14. 1.13. 感染症

    1. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉感染症(2.5%＊)：肺炎(0.5%＊)、尿路感染(0.2%＊)、敗血症(頻度不明＊)等の感染症があらわれることがある。
    2. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉感染症(24.1%※)：肺炎(1.4%※)、尿路感染(1.2%※)、敗血症(0.3%※)等の感染症があらわれることがある。

15. 1.14. 血栓性微小血管症

    1. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉血栓性微小血管症(頻度不明＊)：破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
    2. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉血栓性微小血管症(0.1%※)：破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

16. 1.15. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与、胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉動脈解離(頻度不明＊、頻度不明※)：大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある。

17. 1. その他の副作用

18. 2.1. 単独投与時＊

    1. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉血液：(5%未満)血小板減少症。
    2. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉消化器：(5～15%未満)下痢、(5%未満)腹痛、(頻度不明)腸閉塞。
    3. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉循環器：(5～15%未満)高血圧。
    4. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉呼吸器：(5%未満)発声障害。
    5. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉内分泌：(5%未満)甲状腺機能低下症。
    6. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉代謝：(5%未満)低ナトリウム血症、低アルブミン血症、低カリウム血症。
    7. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉皮膚：(5%未満)発疹、皮膚乾燥。
    8. 〈胃癌への単独投与、肝細胞癌への単独投与〉その他：(5～15%未満)頭痛、(5%未満)末梢性浮腫、粘膜炎症、血管腫。

19. 2.2. 併用投与時※

    1. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉血液：(5～20%未満)貧血、血小板減少症。
    2. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉消化器：(20%以上)下痢、口内炎、食欲減退、(5～20%未満)腹痛。
    3. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉循環器：(5～20%未満)高血圧、(5%未満)心電図QT延長。
    4. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉呼吸器：(5%未満)呼吸困難、咳嗽、上気道感染、咽頭炎、発声障害。
    5. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉内分泌：(5%未満)甲状腺機能低下症。
    6. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉代謝：(5%未満)低アルブミン血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症。
    7. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉腎臓：(5%未満)血中クレアチニン増加。
    8. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉皮膚：(20%以上)脱毛症、(5～20%未満)発疹、皮膚乾燥、手掌・足底発赤知覚不全症候群、ざ瘡様皮膚炎、(5%未満)潮紅。

    9. 〈胃癌へのパクリタキセル併用投与、結腸・直腸癌へのFOLFIRI併用投与、非小細胞肺癌へのドセタキセル併用投与、非小細胞肺癌へのエルロチニブ併用投与、非小細胞肺癌へのゲフィチニブ併用投与〉その他：(20%以上)疲労/無力症、(5～20%未満)末梢性浮腫、頭痛、発熱、体重減少、粘膜炎症、流涙増加、(5%未満)関節痛、眼瞼浮腫、顔面浮腫、血管腫。

       ＊)胃癌患者を対象とした本剤の単独投与による外国第3相無作為化比較試験(REGARD試験)及び肝細胞癌患者を対象とした本剤の単独投与による国際共同第3相無作為化比較試験(REACH－2試験)における発現頻度の集計に基づき記載した。

       ※)胃癌患者を対象とした本剤とパクリタキセル併用投与による国際共同第3相無作為化比較試験(RAINBOW試験)、結腸・直腸癌患者を対象とした本剤とFOLFIRI併用投与による国際共同第3相無作為化比較試験(RAISE試験)、非小細胞肺癌患者を対象とした本剤とドセタキセル併用投与による国内第2相無作為化比較試験(JVCG試験)及び外国第3相無作為化比較試験(REVEL試験)、本剤とエルロチニブ併用投与又は本剤とゲフィチニブ併用投与による国際共同第1b/3相試験(RELAY試験)における発現頻度の集計に基づき記載した。

(警告)

1. 1. 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
2. 1. 心筋梗塞、脳血管障害等の重篤な動脈血栓塞栓症があらわれ、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと(重度動脈血栓塞栓症があらわれた患者には、本剤を再投与しないこと)〔9.1.1、11.1.1参照〕。
3. 1. 重度消化管出血があらわれ、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと(重度出血があらわれた患者には、本剤を再投与しないこと)〔9.1.5、11.1.4参照〕。
4. 1. 消化管穿孔があらわれ、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと(消化管穿孔があらわれた患者には、本剤を再投与しないこと)〔9.1.3、11.1.3参照〕。

(禁忌)

1. 1. 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
2. 1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔9.5妊婦の項参照〕。

(重要な基本的注意)

1. 1. 〈効能共通〉本剤の投与は、重度infusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること〔7.1、7.2、11.1.2参照〕。
2. 1. 〈効能共通〉高血圧があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与期間中は定期的に血圧を測定すること〔7.3、9.1.2参照〕。
3. 1. 〈効能共通〉ネフローゼ症候群、蛋白尿があらわれることがあるので、本剤投与期間中は尿蛋白を定期的に検査すること〔7.3、11.1.10参照〕。
4. 1. 〈効能共通〉好中球減少症、白血球減少症、発熱性好中球減少症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行うこと〔8.6、11.1.5参照〕。
5. 1. 〈効能共通〉本剤は、創傷治癒に影響を及ぼす可能性がある〔9.1.7、11.1.7参照〕。

6. 5.1. 〈効能共通〉本剤は、創傷治癒に影響を及ぼす可能性があるので、手術を予定している場合には、手術の前に本剤の投与を中断すること。

7. 5.2. 〈効能共通〉本剤は、創傷治癒に影響を及ぼす可能性があるので、手術後に本剤を投与する際には、創傷が治癒していることを十分に確認し、投与を開始することが望ましい。

8. 1. 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤とドセタキセルを併用投与した非小細胞肺癌患者において、発熱性好中球減少症の発現頻度が高かったので、非小細胞肺癌患者に本剤を投与する際には、予防投与(一次予防)を含めたG－CSF製剤の適切な使用を、最新のガイドライン等を参考に考慮すること〔8.4、11.1.5参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 血栓塞栓症又はその既往歴のある患者：心筋梗塞、脳血管障害、肺塞栓症等があらわれるおそれがある〔1.2、11.1.1参照〕。

2. 1.2. 高血圧症の患者：高血圧が悪化するおそれがある〔7.3、8.2参照〕。

3. 1.3. 消化管炎症等の腹腔内炎症を合併している患者：消化管穿孔があらわれるおそれがある〔1.4、11.1.3参照〕。

4. 1.4. 出血素因や凝固系異常のある患者：出血があらわれるおそれがある〔10.2、11.1.4参照〕。

5. 1.5. 消化管出血等の出血が認められている患者：出血が増強されるおそれがある〔1.3、11.1.4参照〕。

6. 1.6. 胸部における腫瘍の主要血管への浸潤や胸部における腫瘍内空洞化を認める患者、喀血の既往歴のある患者：肺出血があらわれるおそれがある〔11.1.4参照〕。

7. 1.7. 大きな手術の術創が治癒していない患者：創傷治癒障害による合併症があらわれるおそれがある〔8.5、11.1.7参照〕。

(肝機能障害患者)

1. 3.1. 重度肝障害[重度肝硬変(Child－Pugh分類B又はC)、肝性脳症を伴う肝硬変、肝硬変による著明な腹水、肝腎症候群]を有する患者：投与の可否は慎重に判断し、投与する場合には、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと(本剤投与により肝機能が悪化したとの報告がある)。

(生殖能を有する者)

妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後、一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること(本剤の胚・胎仔発生毒性試験は実施されていない、また、VEGF及びVEGFR阻害により、動物において胚死亡、流産、催奇形性等が起こることが報告されており、本剤の作用機序から、本剤が胚・胎児発生及び出生後の発生に影響を及ぼす可能性がある)〔9.5妊婦の項参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、本剤を投与しないこと〔2.2、9.4生殖能を有する者の項参照〕。

(授乳婦)

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(ヒトIgGはヒト乳汁中に移行する)。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること(一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い)。

(相互作用)

1. 1. 併用注意：

   抗凝固剤(ヘパリン、ワルファリン等)〔9.1.4参照〕[出血があらわれるおそれがある(出血リスクを増大させるおそれがある)]。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤調製時の注意

2. 1.1. 本剤は、無菌的に希釈調製を行うこと。

3. 1.2. 本剤のバイアルは1回使い切りである。バイアル中の未使用残液は適切に廃棄すること。

4. 1.3. 調製前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認すること(不溶性異物又は変色が認められる場合は使用しないこと)。

5. 1.4. 本剤の調製には日局生理食塩液のみを使用すること。ブドウ糖溶液との配合を避けること。

6. 1.5. 本剤の必要量を計算し、必要量を注射筒で抜き取り、点滴静注用容器にて日局生理食塩液と混和して全量250mLとして用いる。輸液は十分に混和すること。

7. 1.6. 本剤及び調製した注射液を凍結又は振とうさせないこと。

8. 1.7. 調製後は、速やかに使用すること(なお、やむを得ず保存を必要とする場合、冷蔵保存(2～8℃)では24時間以内、室温保存(30℃以下)では12時間以内に投与を開始すること)。

9. 1. 薬剤投与時の注意

10. 2.1. 投与前、調製した注射液に不溶性異物がないことを目視により確認すること(不溶性異物が認められる場合は使用しないこと)。

11. 2.2. 本剤の投与にあたっては、蛋白質透過型のフィルター(0.2又は0.22ミクロン)を使用し、他の薬剤と同じラインを使用しないこと。なお、本剤投与終了後は、使用したラインを日局生理食塩液にてフラッシュすること。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

   国内外の臨床試験において、本剤投与による中和抗体発現頻度は0.5%(14/2890例)であった。有害事象発現との関係は不明である。

2. 1. 非臨床試験に基づく情報

   若齢カニクイザルでは、本剤の反復投与(5～50mg/kg、週1回投与)により、骨端成長板において肥厚及び骨端軟骨異形成、並びに糸球体腎炎が認められた。当該試験において、骨及び腎毒性所見の回復性は検討されておらず、当該所見の回復性は不明である。

(取扱い上の注意)

外箱開封後は遮光して保存すること。

(保管上の注意)

2～8℃で保存。