バルバーサ錠5mgの添付文書

がん化学療法後増悪のFGFR3遺伝子変異を有する根治切除不能な尿路上皮癌又はがん化学療法後増悪のFGFR3融合遺伝子を有する根治切除不能な尿路上皮癌。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
2. 1. PD－1/PD－L1阻害剤による治療が可能な場合にはこれらの治療を優先すること。
3. 1. 本剤の手術の補助療法としての有効性及び安全性は確立していない。
4. 1. 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、FGFR3遺伝子変異又は融合遺伝子が確認された患者に投与すること(検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること)。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：

   https：//www.pmda.go.jp/review－services/drug－reviews/review－information/cd/0001.html。

通常、成人にはエルダフィチニブとして1日1回8mgを2週間経口投与し、それ以降は1日1回9mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 投与2週間後の血清リン濃度が9mg/dL以上の場合、本剤の増量は行わないこと。
2. 1. 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
3. 1. 本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して休薬・減量・中止すること〔8.1、8.2、11.1.1－11.1.3参照〕。

   [減量の目安]

   1. 通常投与量：8mg：

      ①. 1段階減量：6mg。

      ②. 2段階減量：5mg。

      ③. 3段階減量：4mg。

      ④. 4段階減量：投与中止。

   2. 通常投与量：9mg：

      ①. 1段階減量：8mg。

      ②. 2段階減量：6mg。

      ③. 3段階減量：5mg。

      ④. 4段階減量：4mg。

      ⑤. 5段階減量：投与中止。

      [副作用に対する休薬、減量及び中止基準]

   3. 眼障害：

      ①. Grade1の眼障害：

      a. Grade1の眼障害：眼科検査の結果、角膜炎又は網膜異常と診断された場合は、回復するまで休薬する(休薬後4週間以内に回復した場合、1段階減量して投与を再開でき、休薬後4週間以内に回復しなかった場合は、患者のリスクベネフィットを考慮して、投与再開の可否を判断する)、再開後1ヵ月間は1～2週間毎に再発の有無を確認し、再発が認められない場合、増量を検討する。

      b. Grade1の眼障害：眼科検査の結果、角膜又は網膜の病変が認められなかった場合は、投与を継続できる。

      ②. Grade2の眼障害：Grade1以下に回復するまで休薬する(休薬後4週間以内に回復した場合、1段階減量して投与を再開でき、休薬後4週間以内に回復しなかった場合は、患者のリスクベネフィットを考慮して、投与再開の可否を判断する)、再開後1ヵ月間は1～2週間毎に再発の有無を確認する。

      ③. Grade3の眼障害：Grade1以下に回復するまで休薬する(休薬後4週間以内に回復した場合、2段階減量して投与を再開でき、休薬後4週間以内に回復しなかった場合は、患者のリスクベネフィットを考慮して、投与再開の可否を判断する)、再開後1ヵ月間は1～2週間毎に再発の有無を確認し、再開後に再発が認められた場合は、投与中止を検討する。

      ④. Grade4の眼障害：投与を中止する。

   4. 高リン血症：

      ①. 血清リン濃度5.5mg/dL以上7.0mg/dL未満：リン制限食を開始する。

      ②. 血清リン濃度7.0mg/dL以上9.0mg/dL未満：a.リン制限食に加え、血清リン濃度が7.0mg/dL未満になるまで、高リン血症治療剤を投与する、b.高リン血症治療剤による治療を行っても血清リン濃度7.0mg/dL以上が2ヵ月間にわたって継続する場合は、1段階減量する。

      ③. 血清リン濃度9.0mg/dL以上10.0mg/dL以下：a.血清リン濃度が7.0mg/dL未満に改善するまで休薬し、リン制限食に加え、高リン血症治療剤を投与する、b.休薬後、7.0mg/dL未満に改善した場合は、休薬前の用量で投与を再開できる(ただし、休薬後に血清リン濃度9.0mg/dL以上が1ヵ月間にわたって継続し、その後7.0mg/dL未満に改善した場合は、1段階減量して投与を再開する)。

      ④. 血清リン濃度10.0mg/dL超：a.血清リン濃度が7.0mg/dL未満に改善するまで休薬し、リン制限食に加え、高リン血症治療剤を投与する、b.休薬後、7.0mg/dL未満に改善した場合は、1段階減量して投与を再開できる、c.血清リン濃度10.0mg/dL超が2週間以上継続する場合は、投与を中止する。

      ⑤. 高リン血症による腎機能障害又はGrade3以上の低カルシウム血症：投与を中止する。

   5. 爪障害：

      ①. Grade2の爪障害：

      a. Grade2の爪障害：爪囲炎の場合、投与を継続し、2週間以内にGrade1以下に回復しなければ休薬を検討する(休薬した場合は、Grade1以下又はベースラインまで回復後、休薬前の用量又は1段階減量して投与を再開できる)。

      b. Grade2の爪障害：爪変色、爪甲脱落、爪線状隆起、爪甲剥離症及び爪ジストロフィーの場合、休薬を検討する(休薬した場合は、初回の発現であり、2週間以内にGrade1以下又はベースラインまで回復した場合、休薬前の用量で投与を再開できる)、2回目以降の発現又は2週間以内にGrade1以下若しくはベースラインまで回復しなかった場合は、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

      ②. Grade3の爪障害：Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

      ③. Grade4の爪障害：投与を中止する。

   6. 前記以外の副作用：

      ①. Grade3の副作用：Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

      ②. Grade4の副作用：投与を中止する。

      GradeはNCI－CTCAE v5.0に準じる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 網膜剥離(12.6%)、角膜障害(5.2%)：網脈絡膜症、網膜剥離、角膜炎等があらわれることがあるので、霧視、飛蚊症、視野欠損、光視症、視力低下等が認められた場合には、眼科検査を実施し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔7.3、8.1参照〕。

3. 1.2. 高リン血症(78.5%)〔7.3、8.2参照〕。

4. 1.3. 重度の爪障害：爪甲剥離症(23.0%)、爪囲炎(11.9%)、爪ジストロフィー(8.1%)等の重度爪障害があらわれることがある〔7.3参照〕。

5. 1.4. 手足症候群(30.4%)。

6. 1.5. 急性腎障害(3.0%)〔8.3参照〕。

7. 1. その他の副作用
   1. 感染症及び寄生虫症：(5%未満)結膜炎。
   2. 血液及びリンパ系障害：(20%未満5%以上)貧血。
   3. 内分泌障害：(5%未満)副甲状腺機能亢進症。
   4. 代謝及び栄養障害：(20%以上)食欲減退、(20%未満5%以上)低ナトリウム血症、(5%未満)高カルシウム血症。
   5. 神経系障害：(20%以上)味覚不全。
   6. 眼障害：(20%未満5%以上)ドライアイ、霧視、流涙増加、眼球乾燥症、(5%未満)視力低下、視力障害、眼瞼炎、白内障。
   7. 血管障害：(5%未満)血管石灰化。
   8. 呼吸器、胸郭及び縦隔障害：(20%未満5%以上)鼻出血、(5%未満)鼻乾燥。
   9. 肝胆道系障害：(5%未満)肝細胞融解、高ビリルビン血症、肝機能異常。
   10. 胃腸障害：(20%以上)下痢(54.8%)、口内炎(45.9%)、口内乾燥、(20%未満5%以上)悪心、便秘、嘔吐、口腔内潰瘍形成、(5%未満)腹痛、消化不良。
   11. 皮膚及び皮下組織障害：(20%以上)脱毛症、皮膚乾燥、爪甲脱落症、(20%未満5%以上)爪変色、爪障害、(5%未満)発疹、爪線状隆起、湿疹、乾皮症、皮膚そう痒症、皮膚亀裂、爪痛、爪破損、皮膚剥脱、皮膚病変、皮膚毒性、皮膚過角化、爪不快感、皮膚萎縮、(頻度不明)手掌紅斑、爪床出血。
   12. 一般・全身障害及び投与部位の状態：(20%未満5%以上)疲労、無力症、(5%未満)粘膜乾燥。
   13. 臨床検査：(20%以上)ALT増加、(20%未満5%以上)AST増加、体重減少、(5%未満)血中クレアチニン増加。

(警告)

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

(禁忌)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(重要な基本的注意)

1. 1. 網膜剥離及び角膜障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に眼科検査を行うなど観察を十分に行うこと。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔7.3、11.1.1参照〕。
2. 1. 高リン血症があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血清リン濃度を測定し、血清リン濃度の変動に注意すること〔7.3、11.1.2参照〕。
3. 1. 急性腎障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.5参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(生殖能を有する者)

1. 4.1. 妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔9.5妊婦の項参照〕。

2. 4.2. 男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間においてバリア法(コンドーム)を用いて避妊する必要性について説明すること〔9.5妊婦の項参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(ラットを用いた胚・胎仔発生に関する試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で胚死亡・胎仔死亡、着床後胚損失率高値及び催奇形性(四肢欠損、主要血管形態異常、骨格異常等)が報告されている)〔9.4.1、9.4.2参照〕。

(授乳婦)

授乳しないことが望ましい(本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある)〔15.2参照〕。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(相互作用)

本剤は主にCYP2C9及びCYP3A4により代謝される。また、本剤はP－gpを阻害する。

1. 2. 併用注意：
   1. 強いCYP3A阻害剤(イトラコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン等)〔16.7.1参照〕[本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること(これらの薬剤がCYP3Aを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある)]。
   2. 強いCYP2C9阻害剤又は中程度のCYP2C9阻害剤(フルコナゾール、アミオダロン、ミコナゾール等)〔16.7.2参照〕[本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること(これらの薬剤がCYP2C9を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある)]。
   3. 強いCYP3A誘導剤又は中程度のCYP3A誘導剤(カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール等)〔16.7.3参照〕[本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、他の薬剤への代替を考慮すること(これらの薬剤がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある)]。
   4. 強いCYP2C9誘導剤又は中程度のCYP2C9誘導剤(エンザルタミド、リファンピシン等)〔16.7.3参照〕[本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、他の薬剤への代替を考慮すること(これらの薬剤がCYP2C9を誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある)]。
   5. P－gpの基質となる薬剤(ジゴキシン、ダビガトランエテキシラート、エドキサバン等)〔16.7.4参照〕[これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること(本剤がP－gpを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある)]。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

   PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

(その他の注意)

1. 1. 非臨床試験に基づく情報

   反復投与毒性試験(ラット及びイヌ)において、高リン血症を伴う軟骨異形成及び軟組織鉱質沈着が臨床曝露量未満に相当する用量で報告されている。また、腺萎縮及び上皮構造萎縮(歯変化、角膜上皮菲薄化、涙腺萎縮、被毛変化及び爪変化)が認められた〔9.6授乳婦の項参照〕。

(保険給付上の注意)

本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第107号(平成18年3月6日付)に基づき、2026年7月末日までは、投薬は1回14日分を限度とされている。

(保管上の注意)

室温保存。