エトポシド点滴静注液100mg「SN」の添付文書

1. 肺小細胞癌、悪性リンパ腫、急性白血病、睾丸腫瘍、膀胱癌、絨毛性疾患、胚細胞腫瘍(精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍)。

2. 次の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法：小児悪性固形腫瘍(小児ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、小児横紋筋肉腫、小児神経芽腫、小児網膜芽腫、小児肝芽腫その他小児肝原発悪性腫瘍、小児腎芽腫その他小児腎原発悪性腫瘍等)。

3. 腫瘍特異的T細胞輸注療法の前処置。

1. エトポシドとして、1日量60～100mg/㎡(体表面積)を5日間連続点滴静注し、3週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。なお、投与量は疾患、症状により適宜増減する。

2. 胚細胞腫瘍に対しては、確立された標準的な他の抗悪性腫瘍剤との併用療法を行い、エトポシドとして、1日量100mg/㎡(体表面積)を5日間連続点滴静注し、16日間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。

3. 小児悪性固形腫瘍(ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫その他肝原発悪性腫瘍、腎芽腫その他腎原発悪性腫瘍等)に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法の場合：他の抗悪性腫瘍剤との併用において、エトポシドの投与量及び投与方法は、1日量100～150mg/㎡(体表面積)を3～5日間連続点滴静注し、3週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。なお、投与量及び投与日数は疾患、症状、併用する他の抗悪性腫瘍剤により適宜減ずる。

4. 腫瘍特異的T細胞輸注療法の前処置の場合：再生医療等製品の用法及び用量又は使用方法に基づき使用する。

(用法・用量に関連する使用上の注意)

1. 本剤の投与時には予め100mgあたり250mL以上の生理食塩液等の輸液に混和し、30分以上かけて点滴静注する。

2. 胚細胞腫瘍に対する確立された標準的な他の抗悪性腫瘍剤との併用療法(BEP療法(ブレオマイシン塩酸塩、エトポシド、シスプラチン併用療法))においては、併用薬剤の添付文書を熟読する。

3. 小児悪性固形腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては、併用薬剤の添付文書を熟読する。

4. 再発・難治性悪性リンパ腫に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては、関連文献(「抗がん剤報告書：シスプラチン(悪性リンパ腫)」等)及び併用薬剤の添付文書を熟読する。

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

1. 重大な副作用(頻度不明)

   1. 汎血球減少等の骨髄抑制：汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、出血、貧血等が現れることがあるので、頻回に血液検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬、中止等の適切な処置を行う。
   2. ショック、アナフィラキシー：ショック、アナフィラキシーを起こすことがあるので、観察を十分に行い、チアノーゼ、呼吸困難、胸内苦悶、血圧低下等の症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   3. 間質性肺炎：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。

2. その他の副作用(頻度不明)

   1. 肝臓：AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、ビリルビン上昇、γ－GTP上昇、Al－P上昇、LDH上昇。
   2. 腎臓：BUN上昇、クレアチニン上昇、尿蛋白。
   3. 消化器：悪心・嘔吐、食欲不振、口内炎、下痢、腹痛、便秘。
   4. 過敏症：発疹[このような症状が現れた場合には投与を中止する]。
   5. 皮膚：脱毛、紅斑、皮膚そう痒、皮膚色素沈着。
   6. 精神神経系：頭痛、しびれ、一過性皮質盲。
   7. 循環器：頻脈、心電図異常、不整脈、血圧低下。
   8. 電解質：ナトリウム異常、クロル異常、カリウム異常、カルシウム異常。
   9. その他：倦怠感、発熱、顔面潮紅、浮腫、血清総蛋白減少、味覚異常、注射部位反応(注射部位発赤、注射部位腫脹、注射部位疼痛、注射部位壊死、注射部位硬結等)。

(警告)

1. 本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施する。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意する。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与する。

2. 本剤を含む小児悪性固形腫瘍に対するがん化学療法は、小児のがん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで実施する。

(禁忌)

1. 重篤な骨髄抑制のある患者[骨髄抑制は用量規制因子であり、感染症又は出血を伴い、重篤化する可能性がある]。

2. 本剤に対する重篤な過敏症の既往歴のある患者。

3. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性。

(慎重投与)

1. 骨髄抑制のある患者[骨髄抑制を増悪させることがある]。

2. 肝障害のある患者[代謝機能等が低下しているので、副作用が強く現れることがある]。

3. 腎障害のある患者[腎機能が低下しているので、副作用が強く現れることがある]。

4. 感染症を合併している患者[骨髄抑制により、感染症を増悪させることがある]。

5. 水痘患者[致命的全身症状が現れる恐れがある]。

6. 高齢者。

7. 小児。

8. 長期間使用している患者[骨髄抑制等が強く現れ、遷延性に推移することがある]。

(重要な基本的注意)

1. 本剤の投与により骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあり、ときに致命的経過をたどることがあるので、次の点に注意する。

   1. 緊急時に十分処置できる医療施設及びがん化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与する。なお、本剤の使用にあたっては、添付文書を熟読する。
   2. 頻回に臨床検査(血液検査、肝機能検査、腎機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬、中止等の適切な処置を行う。骨髄抑制は用量依存的に発現する副作用であり、用量規制因子である。白血球減少の最低値は一般に、投与開始日より約2週間後に現れる。
   3. 化学療法を繰り返す場合には、副作用からの十分な回復を考慮し、少なくとも3週間の休薬を行う。但し、胚細胞腫瘍に対する標準的な確立された他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては、16日間の休薬を行う。また、使用が長期間にわたると副作用が強く現れ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行う。
   4. 他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射を併用する場合には、骨髄抑制等の副作用が増悪することがあるので、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意する。
   5. 本剤の投与にあたってはG－CSF製剤等の適切な使用に関しても考慮する。

2. 感染症の発現又は感染症増悪、出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意する。

3. 小児に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与する。

4. 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮する。

5. 急性白血病の治療の場合、末梢血液及び骨髄所見を随時検査し、投与期間を短縮又は延長する。

6. エトポシド製剤と他の抗悪性腫瘍剤の併用により、急性白血病(前白血病相を伴う場合もある)、骨髄異形成症候群(MDS)が発生したとの報告があるので、十分に注意する。

7. エトポシド製剤と他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射の併用により、肝中心静脈閉塞症(VOD)が発症したとの報告があるので、十分に注意する。

(相互作用)

併用注意：抗悪性腫瘍剤、放射線照射[骨髄抑制等の副作用を増強することがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意する(ともに骨髄抑制作用を有する)]。

(高齢者への投与)

高齢者では、一般に生理機能(骨髄機能、肝機能、腎機能等)が低下しており、本剤の投与で骨髄抑制等の副作用の発現率が高い傾向が認められているので、頻回に臨床検査を行い、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しない(また、妊娠する可能性のある女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には、適切な避妊をするよう指導する)[妊娠中に本剤を投与された患者で児の奇形が報告されており、動物実験(ラット、ウサギ)で催奇形性、胎仔毒性が認められており、また、マウスに本剤10mg/kg以上を投与した結果、マウス精原細胞に染色体異常が認められたとの報告がある]。

2. 授乳婦に投与する場合には授乳を中止させる[動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されている]。

(小児等への投与)

1. 小児に投与する場合は副作用の発現に特に注意し、慎重に投与する。なお、小児胚細胞腫瘍に対する確立された標準的な他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては、併用療法に付随する副作用(消化器障害、骨髄抑制、肺障害等)の発現に十分注意し、慎重に投与する。

2. 小児悪性固形腫瘍(ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫その他肝原発悪性腫瘍、腎芽腫その他腎原発悪性腫瘍等)に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては、骨髄抑制の発現に十分注意し、慎重に投与する。

(適用上の注意)

1. 調製時：

   1. 本剤は溶解時の濃度により、結晶が析出することがあるので0.4mg/mL濃度以下になるよう生理食塩液等の輸液に溶解して投与する。溶解後はできるだけ速やかに使用する。
   2. 本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流す。

2. 投与経路：皮下、筋肉内には投与しない。

3. 投与時：

   1. 静脈内投与により血管痛、静脈炎を起こす恐れがあるので、注射部位、注射法に十分注意する。
   2. 静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死等を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与する。

4. 投与速度：急速静脈内投与により一過性血圧低下、不整脈が報告されているので、これを防ぐため30～60分かけてゆっくり点滴静注する。急速静脈内投与により血圧低下等が現れた場合には投与を中止し、輸液の投与又は他の支持療法等の適切な治療を行う。

5. その他：

   1. エトポシド製剤を希釈せずに用いると、ポリウレタン製のカテーテルでは、亀裂を生じ漏出するとの報告があるので、1.0mg/mL以上の高濃度でのポリウレタン製のカテーテルの使用を避ける。
   2. 可塑剤としてDEHP[di－(2－ethylhexyl)phthalate：フタル酸ジ－(2－エチルヘキシル)]を含むポリ塩化ビニル製の点滴セット、カテーテル等を使用した場合、DEHPが溶出するので、DEHPを含むポリ塩化ビニル製の点滴セット、カテーテル等の使用を避ける。
   3. エトポシド製剤を希釈せずに用いると、セルロース系のフィルターを溶解するとの報告があるので、1.0mg/mL以上の高濃度でのセルロース系のフィルターの使用を避ける。
   4. エトポシド製剤を希釈せずに用いると、アクリル又はABS樹脂(アクリロニトリル・ブタジエン・スチレンの重合体)製のプラスチック器具に、ひび割れが発生し漏出するので、希釈せずに用いる場合、アクリル又はABS樹脂製のプラスチック器具の使用を避ける。
   5. ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用した場合、そのコネクター部分にひび割れが発生し、血液及び薬液漏れ、空気混入等の可能性があるので注意する。

(その他の注意)

1. 小児悪性固形腫瘍において、小児網膜芽腫に対し3歳以下の低出生体重児、新生児、乳児、幼児にはエトポシドとして1日量を5mg/kgとした報告がある。小児肝芽腫に対し体重10kg未満の小児等にはエトポシドとして1日量を3.3mg/kgとした報告がある。

2. 動物実験(イヌ、ラット)で精巣萎縮、精子形成障害が発現し、投与後約1カ月の休薬において回復性は認められなかったが、これらの毒性については、別の動物実験で投与後2又は3カ月の休薬において回復又は回復傾向が認められている。

3. 細菌での修復試験、復帰変異試験、マウスの小核試験において変異原性が認められている。

(取扱い上の注意)

安定性試験結果の概要：加速試験(40℃、相対湿度75%、6カ月)の結果、本剤は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。