サンディミュンカプセル25mgの添付文書

1. 次記の臓器移植における拒絶反応の抑制：腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植。

2. 骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制。

3. ベーチェット病(眼症状のある場合)。

4. 尋常性乾癬(皮疹が全身の30%以上に及ぶもの)あるいは尋常性乾癬(難治性)の場合、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬。

5. 再生不良性貧血(重症)、赤芽球癆。

6. ネフローゼ症候群(頻回再発型)あるいはネフローゼ症候群(ステロイドに抵抗性を示す場合)。

(効能又は効果に関連する使用上の注意)

1. ネフローゼ症候群患者に投与する場合には、副腎皮質ホルモン剤に反応はするものの頻回に再発を繰り返す患者、又は副腎皮質ホルモン剤治療に抵抗性を示す患者に限る。

2. 再生不良性貧血に使用する場合において、本剤を16週間以上継続して投与する場合並びに緩解例で本剤投与中止後に再燃したため再投与する場合の有効性及び安全性については、十分な評価が確立していないので、患者の状態をみながら治療上の有益性が優先すると判断される場合にのみ投与する。

1. 腎移植の場合：移植1日前からシクロスポリンとして1日量9～12mg/kgを1日1回又は2回に分けて経口投与し、以後1日2mg/kgずつ減量する。維持量は1日量4～6mg/kgを標準とするが、症状により適宜増減する。

2. 肝移植の場合：移植1日前からシクロスポリンとして1日量14～16mg/kgを1日2回に分けて経口投与する。以後徐々に減量し、維持量は1日量5～10mg/kgを標準とするが、症状により適宜増減する。

3. 心移植、肺移植、膵移植の場合：移植1日前からシクロスポリンとして1日量10～15mg/kgを1日2回に分けて経口投与する。以後徐々に減量し、維持量は1日量2～6mg/kgを標準とするが、症状により適宜増減する。

4. 骨髄移植の場合：移植1日前からシクロスポリンとして1日量6～12mg/kgを1日1回又は2回に分けて経口投与し、3～6カ月間継続し、その後徐々に減量し中止する。

5. ベーチェット病の場合：シクロスポリンとして1日量5mg/kgを1日1回又は2回に分けて経口投与を開始し、以後1カ月毎に1日1～2mg/kgずつ減量又は増量する。維持量は1日量3～5mg/kgを標準とするが、症状により適宜増減する。

6. 乾癬の場合：1日量5mg/kgを2回に分けて経口投与する。効果がみられた場合は1カ月毎に1日1mg/kgずつ減量し、維持量は1日量3mg/kgを標準とする。

   なお、症状により適宜増減する。

7. 再生不良性貧血の場合：シクロスポリンとして1日量6mg/kgを1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減する。また、罹病期間が短い患者の方が良好な治療効果が得られる可能性があることから、目安として罹病期間が6カ月未満の患者を対象とすることが望ましい。

8. ネフローゼ症候群の場合：シクロスポリンとして次記の用量を1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減する。

   1. 頻回再発型の症例：1日量1.5mg/kgを投与する。また、小児の場合には1日量2.5mg/kgを投与する。
   2. ステロイドに抵抗性を示す症例：1日量3mg/kgを投与する。また、小児の場合には1日量5mg/kgを投与する。

(用法及び用量に関連する使用上の注意)

1. 本剤の投与にあたっては血中トラフ値(trough level)を測定し、投与量を調節する。

   1. 臓器移植患者に投与する際には、過量投与による副作用の発現及び低用量投与による拒絶反応の発現等を防ぐため、血中濃度の測定を移植直後は頻回に行い、その後は1カ月に1回を目安に測定し、投与量を調節する。
   2. ベーチェット病、乾癬、再生不良性貧血、ネフローゼ症候群患者に投与する際には、副作用の発現を防ぐため、1カ月に1回を目安に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。

2. 臓器移植において、3剤あるいは4剤の免疫抑制剤を組み合わせた多剤免疫抑制療法を行う場合には、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが、移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類・投与量等を考慮して投与量を調節する。

3. 再生不良性貧血患者に投与する際には8～16週間を目安とし、効果がみられない場合は他の適切な治療法を考慮する。

4. ネフローゼ症候群に対する本剤の効果は、通常、1～3カ月で現れるが、3カ月以上継続投与しても効果が現れない場合には投与を中止することが望ましく、また、効果がみられた場合には、その効果が維持できる用量まで減量することが望ましい。

5. ネフローゼ症候群患者に投与する際、本剤の使用前に副腎皮質ホルモン剤が維持投与されている場合は、その維持量に本剤を上乗せする(症状により、副腎皮質ホルモン剤は適宜減量するが、増量を行う場合には本剤の使用は一旦中止する)。

サンディミュン内用液・カプセル・注射液、ネオーラル内用液・カプセルに関する承認時までの臨床試験及びその後の使用成績調査による適応疾患別の副作用発現状況は次のとおりである。

腎移植：2,414例中、何らかの副作用が報告されたのは662例(27.4%)で、主なものは腎障害219件(9.1%)、肝障害118件(4.9%)、多毛107件(4.4%)、振戦103件(4.3%)、糖尿・高血糖87件(3.6%)、高血圧・血圧上昇74件(3.1%)等であった(承認時まで及び再審査終了時までの集計)。

肝移植：50例中、何らかの副作用が報告されたのは14例(28.0%)で、主なものはBUN増加4件(8.0%)、多毛3件(6.0%)、歯肉肥厚2件(4.0%)、高血圧2件(4.0%)、血小板減少症2件(4.0%)、発熱2件(4.0%)等であった(承認時まで及び2003年3月31日までの集計)。

心移植：75例中、何らかの副作用が報告されたのは39例(52.0%)で、主なものは腎機能障害7件(9.3%)、高血圧7件(9.3%)、腎不全3件(4.0%)、血中クレアチニン増加3件(4.0%)、白血球減少3件(4.0%)等であった(再審査終了時までの集計)。

肺移植：91例中、何らかの副作用が報告されたのは44例(48.4%)で、主な副作用は肺炎10件(11.0%)、サイトメガロウイルス血症10件(11.0%)、腎機能障害7件(7.7%)、肝機能異常5件(5.5%)等であった(再審査終了時までの集計)。

膵移植：5例中、2例(40.0%)に副作用が報告され、それぞれニューモシスチス・イロベチイ肺炎1件(20.0%)、発熱1件(20.0%)であった(再審査終了時までの集計)。

骨髄移植：218例中、何らかの副作用が報告されたのは126例(57.8%)で、主なものは腎障害54件(24.8%)、多毛47件(21.6%)、高血圧9件(4.1%)、振戦9件(4.1%)等であった(承認時まで及び再審査終了時までの集計)。

ベーチェット病：442例中、何らかの副作用が報告されたのは308例(69.7%)で、主なものは多毛83件(18.8%)、腎障害64件(14.5%)、肝障害44件(10.0%)、BUN増加43件(9.7%)、熱感41件(9.3%)等であった(承認時まで及び再審査終了時までの集計)。

乾癬：1,756例中、何らかの副作用が報告されたのは454例(25.9%)で、主なものは高血圧・血圧上昇129件(7.3%)、多毛46件(2.6%)、BUN増加35件(2.0%)、血中クレアチニン増加24件(1.4%)等であった(承認時まで及び再審査終了時までの集計)。

再生不良性貧血、赤芽球癆：418例中、何らかの副作用が報告されたのは204例(48.8%)で、主なものは腎障害34件(8.1%)、血中クレアチニン増加30件(7.2%)、BUN増加23件(5.5%)、多毛21件(5.0%)等であった(承認時まで及び再審査終了時までの集計)。

ネフローゼ症候群：1,477例中、何らかの副作用が報告されたのは362例(24.5%)で、主なものは高血圧・血圧上昇64件(4.3%)、多毛56件(3.8%)、腎障害47件(3.2%)、血中クレアチニン増加32件(2.2%)等であった(承認時まで及び再審査終了時までの集計)。

1. 重大な副作用

   1. 腎障害：腎機能障害は本剤の副作用として高頻度にみられ、主な発現機序は用量依存的な腎血管収縮作用によると考えられ、通常、減量又は休薬により回復する[BUN上昇、クレアチニン上昇を示し腎血流量減少、糸球体濾過値低下がみられる。尿細管機能への影響としてカリウム排泄減少による高カリウム血症、尿酸排泄低下による高尿酸血症、マグネシウム再吸収低下による低マグネシウム血症がみられる]。また、器質的腎障害(尿細管萎縮、細動脈病変、間質線維化等)が現れることがある移植後の大量投与や、腎疾患のある患者への使用あるいは腎毒性のある薬剤との併用により起こりやすい。なお、腎移植後にクレアチニン、BUNの上昇がみられた場合は、本剤による腎障害か拒絶反応かを注意深く観察し、鑑別する必要がある。
   2. 肝障害、肝不全：肝機能障害、黄疸等の肝障害、肝不全が現れることがあるので、AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、Al－P上昇、LDH上昇、ビリルビン上昇等の異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行う(1%～5%未満)。
   3. 可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害：可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害が現れることがあるので、全身痙攣、意識障害、失見当識、錯乱、運動麻痺、小脳性運動失調、視覚障害、視神経乳頭浮腫、不眠等の症状が現れた場合には、CT、MRIによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行う(1%未満)。
   4. 神経ベーチェット病症状：ベーチェット病患者において神経ベーチェット病症状(頭痛、発熱、情動失禁、運動失調、錐体外路症状、意識障害、髄液細胞増多等)が誘発又は神経ベーチェット病症状悪化(頭痛悪化、発熱悪化、情動失禁悪化、運動失調悪化、錐体外路症状悪化、意識障害悪化、髄液細胞増多悪化等)することがあるので、このような場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行う(ベーチェット病患者での頻度：1%～5%未満)。
   5. 感染症：細菌、真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症(肺炎、敗血症、尿路感染症、単純疱疹、帯状疱疹等)を併発することがあり、また、B型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やC型肝炎悪化が現れることがあり、強力な免疫抑制下では急激に重症化することがあるので、本剤を投与する場合は観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行う(1%～5%未満)。
   6. 進行性多巣性白質脳症(PML)：進行性多巣性白質脳症(PML)が現れることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状(片麻痺、四肢麻痺)、言語障害等の症状が現れた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行う(頻度不明)。
   7. BKウイルス腎症：BKウイルス腎症が現れることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行う(頻度不明)。
   8. 急性膵炎：急性膵炎(初期症状：上腹部激痛、発熱、血糖上昇、アミラーゼ上昇等)が現れることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行う(1%未満)。
   9. 血栓性微小血管障害：溶血性尿毒症症候群(HUS：血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする)(1%未満)、血栓性血小板減少性紫斑病様症状(TTP様症状)(血小板減少、微小血管性溶血性貧血、腎機能障害、精神神経症状を主徴とする)(頻度不明)等の血栓性微小血管障害が現れることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行う。
   10. 溶血性貧血、血小板減少(各1%未満)：溶血性貧血、血小板減少が現れることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行う。
   11. 横紋筋融解症：筋肉痛、脱力感、CK上昇(CPK上昇)、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症が現れることがあるので、このような場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行う(1%未満)。
   12. 悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍(特に皮膚悪性腫瘍)：他の免疫抑制剤と併用する場合に、過度の免疫抑制により発現の可能性が高まることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う(1%未満)。

2. その他の副作用：次のような副作用が現れた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行う。

   1. 過敏症：(1%未満)発疹。
   2. 循環器：(1%～5%未満)血圧上昇。
   3. 血液：(1%未満)貧血、白血球減少。
   4. 消化器：(1%～5%未満)悪心・嘔吐、(1%未満)消化管潰瘍、腹痛、胃部不快感、食欲不振、下痢、腹部膨満感。
   5. 皮膚：(5%以上)多毛、(1%未満)脱毛、ざ瘡。
   6. 精神神経系：(頻度不明)片頭痛、(1%～5%未満)振戦、(1%未満)頭痛、しびれ、眩暈、眠気、異常感覚、末梢神経障害。
   7. 代謝異常：(1%～5%未満)糖尿・高血糖、高尿酸血症、高脂血症、(1%未満)高カリウム血症、低マグネシウム血症、体液貯留。
   8. 感覚器：(頻度不明)視力障害、(1%未満)耳鳴、難聴。
   9. 筋骨格系：(頻度不明)下肢痛、(1%未満)ミオパシー、筋痛、筋脱力、筋痙攣、関節痛。

   10. その他：(頻度不明)月経障害、良性頭蓋内圧亢進症、(1%～5%未満)歯肉肥厚、(1%未満)出血傾向(鼻出血、皮下出血、消化管出血、血尿)、熱感、のぼせ、発熱、倦怠感、浮腫、体重増加、女性化乳房。

       発現頻度は、サンディミュン内用液・カプセル・注射液、ネオーラル内用液・カプセルに関する承認時までの臨床試験及び使用成績調査の結果を合わせて算出した。

(警告)

1. 臓器移植における本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行う。

2. 本剤はネオーラルと生物学的に同等ではなく、ネオーラルはバイオアベイラビリティが向上しているので、本剤からネオーラルに切り替える際には、シクロスポリンの血中濃度(AUC、Cmax)の上昇による副作用の発現に注意する(特に、高用量での切り替え時には、本剤の投与量を上回らないようにするなど、注意する)。なお、本剤からネオーラルへの切り替えは、十分な本剤使用経験を持つ専門医のもとで行う。

   一方、ネオーラルから本剤への切り替えについては、シクロスポリンの血中濃度が低下することがあるので、原則として切り替えを行わない(特に移植患者では、用量不足によって拒絶反応が発現する恐れがある)。

(禁忌)

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

2. タクロリムス(外用剤を除く)投与中、ピタバスタチン投与中、ロスバスタチン投与中、ボセンタン投与中、アリスキレン投与中、アスナプレビル投与中、バニプレビル投与中、グラゾプレビル投与中、ペマフィブラート投与中の患者。

3. 肝臓障害又は腎臓障害のある患者で、コルヒチンを服用中の患者。

(原則禁忌)

神経ベーチェット病の患者[神経ベーチェット病症状の悪化が報告されている]。

(慎重投与)

1. 腎機能障害のある患者[腎機能が悪化する恐れがある]。

2. 肝機能障害のある患者[肝機能が悪化し、本剤の代謝あるいは胆汁中への排泄が遅延する恐れがある]。

3. 膵機能障害のある患者[膵機能が悪化する恐れがある]。

4. 高血圧症の患者[血圧の上昇及び症状の悪化が報告されている]。

5. 感染症のある患者[免疫抑制により感染症が悪化する恐れがある]。

6. 悪性腫瘍又はその既往歴のある患者[免疫抑制により進行又は再発する恐れがある]。

7. PUVA療法中を含む紫外線療法中の患者。

8. 高齢者。

9. 低出生体重児、新生児又は乳児。

(重要な基本的注意)

1. 本剤の経口投与時の吸収は一定しておらず、患者により個人差があるので、血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度の低い場合の拒絶反応の発現等を防ぐため、患者の状況に応じて血中濃度を測定し、トラフ値を参考にして投与量を調節する。特に移植直後は頻回に血中濃度測定を行うことが望ましい。

2. ネオーラルから本剤への切り替えは、本剤とネオーラルが生物学的に同等ではないことからシクロスポリンの血中濃度が低下する恐れがあるため、このような切り替えは行わない(やむを得ず切り替える場合は、血中濃度の測定を頻回に行うとともに患者の状態を十分観察し、必要に応じて投与量を調節する)。

3. 腎機能障害・肝機能障害・膵機能障害等の副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査(血球数算定、クレアチニン、BUN、ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT)、アミラーゼ、尿検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量・休薬等の適切な処置を行う。

4. ネフローゼ症候群患者に投与する場合には、特に腎機能検査値(クレアチニン、BUN等)の変動に注意する。

5. 感染症の発現又は感染症増悪に十分注意する。

6. 免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルス再活性化による肝炎が現れることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルス再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎悪化がみられることがある。肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルス再活性化やC型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意する。

7. 他の免疫抑制剤と併用する場合は、過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、悪性リンパ腫発生の可能性があるので、十分注意する。

8. 本剤の投与により副腎皮質ホルモン剤維持量の減量が可能であるが、副腎皮質ホルモン剤の副作用の発現についても引き続き観察を十分に行う。

9. 血圧上昇が現れることがあり、可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症に至ることがあるので、定期的に血圧測定を行い、血圧上昇が現れた場合には、降圧剤治療を行うなど適切な処置を行う。

10. 低マグネシウム血症により中枢神経系障害が現れることがあるので、特に移植直後は血清マグネシウム値に注意し、マグネシウム低下がみられた場合にはマグネシウムを補給するなど、適切な処置を行う。

11. ベーチェット病患者において、神経ベーチェット病症状(頭痛、発熱、情動失禁、運動失調、錐体外路症状、意識障害、髄液細胞増多等)の誘発又は神経ベーチェット病症状悪化(頭痛悪化、発熱悪化、情動失禁悪化、運動失調悪化、錐体外路症状悪化、意識障害悪化、髄液細胞増多悪化等)が報告されているので注意して使用し、経過を十分観察する。

(相互作用)

多くの薬剤との相互作用が報告されているが、可能性のあるすべての組み合わせについて検討されているわけではないので、他剤と併用したり、本剤又は併用薬を休薬する場合には注意する。本剤は代謝酵素チトクロームP450・3A4(CYP3A4)で代謝され、また、CYP3A4及びP糖蛋白の阻害作用を有するため、チトクロームP450・3A4(CYP3A4)酵素に影響する医薬品・チトクロームP450・3A4(CYP3A4)酵素に影響する食品、P糖蛋白に影響する医薬品・P糖蛋白に影響する食品と併用する場合には、可能な限り薬物血中濃度を測定するなど用量に留意して慎重に投与する。

1. 併用禁忌：

   1. 生ワクチン(乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥BCG等)[免疫抑制下で生ワクチンを接種すると発症する恐れがあるので併用しない(免疫抑制下で生ワクチンを接種すると増殖し、病原性を現す可能性がある)]。
   2. タクロリムス(外用剤を除く)(プログラフ)[本剤の血中濃度が上昇することがあり、また、腎障害等の副作用が現れやすくなるので併用しない(本剤の代謝が阻害されること及び副作用が相互に増強されると考えられる)]。
   3. ピタバスタチン(リバロ)、ロスバスタチン(クレストール)[これらの薬剤の血中濃度が上昇し副作用の発現頻度が増加する恐れがあり、また、横紋筋融解症等の重篤な副作用が発現する恐れがある(本剤により、これらの薬剤の血漿中の濃度が上昇(ピタバスタチン：Cmax6.6倍、AUC4.6倍、ロスバスタチン：Cmax10.6倍、AUC7.1倍)する)]。
   4. ボセンタン：
      1. ボセンタン(トラクリア)[ボセンタンの血中濃度が急激に上昇したとの報告があり副作用が発現する恐れがある(本剤が、ボセンタンのCYP3A4による代謝を阻害すること及び輸送蛋白質を阻害し肝細胞への取り込みを阻害することにより、ボセンタンの血中濃度が上昇すると考えられる)]。
      2. ボセンタン(トラクリア)[本剤の血中濃度が約50%低下したとの報告がある(ボセンタンはCYP3A4を誘導するため、本剤の代謝が促進され、血中濃度が低下すると考えられる)]。
   5. アリスキレン：
      1. アリスキレン(ラジレス)[アリスキレンの血中濃度が上昇する恐れがある(本剤のP糖蛋白阻害によりアリスキレンのP糖蛋白を介した排出が抑制されると考えられる)]。
      2. アリスキレン(ラジレス)[空腹時の併用投与によりアリスキレンのCmaxが約2.5倍・AUCが約5倍に上昇した(本剤のP糖蛋白阻害によりアリスキレンのP糖蛋白を介した排出が抑制されると考えられる)]。
   6. アスナプレビル(スンベプラ)[アスナプレビルの治療効果が減少する恐れがある(本剤の有機アニオントランスポーター阻害により、これらの薬剤の肝取込みが抑制されると考えられる)]。
   7. バニプレビル(バニヘップ)、グラゾプレビル(グラジナ)[これらの薬剤の血中濃度が上昇する恐れがある(本剤の有機アニオントランスポーター阻害により、これらの薬剤の肝取込みが抑制されると考えられる)]。
   8. ペマフィブラート(パルモディア)[ペマフィブラートの血中濃度が上昇したとの報告がある(本剤の有機アニオントランスポーター及びCYP3A阻害により、ペマフィブラートの血中濃度が上昇すると考えられる)]。

2. 併用注意：

   1. PUVA療法を含む紫外線療法[PUVA療法を含む紫外線療法との併用は皮膚癌発現のリスクを高める危険性があるため、やむを得ず併用する場合は定期的に皮膚癌又は前癌病変の有無を観察する(PUVA療法により皮膚癌が発生したとの報告があり、本剤併用による免疫抑制下では皮膚癌の発現を促進する可能性がある)]。
   2. 免疫抑制剤(ムロモナブCD3(OKT3)、抗胸腺細胞免疫グロブリン(ATG)製剤等)[過度の免疫抑制が起こることがある(共に免疫抑制作用を有するため)]。
   3. ホスカルネット、アムホテリシンB、アミノ糖系抗生物質(ゲンタマイシン、トブラマイシン等)、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、シプロフロキサシン、バンコマイシン、ガンシクロビル、フィブラート系薬剤(ベザフィブラート、フェノフィブラート等)[腎障害が現れやすくなるので、頻回に腎機能検査(クレアチニン、BUN等)を行うなど患者の状態を十分に観察する(腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる)]。
   4. メルファラン注射剤[腎障害が現れやすくなるので、頻回に腎機能検査(クレアチニン、BUN等)を行うなど患者の状態を十分に観察する(機序は不明である)]。
   5. 非ステロイド性消炎鎮痛剤：
      1. 非ステロイド性消炎鎮痛剤(ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン等)[腎障害が現れやすくなるので、頻回に腎機能検査(クレアチニン、BUN等)を行うなど患者の状態を十分に観察する(腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる)]。
      2. 非ステロイド性消炎鎮痛剤(ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン等)[高カリウム血症が現れる恐れがあるので、血清カリウム値に注意する(高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる)]。
   6. アミオダロン、カルシウム拮抗剤(ジルチアゼム、ニカルジピン、ベラパミル)、マクロライド系抗生物質(エリスロマイシン、ジョサマイシン等)、キヌプリスチン・ダルホプリスチン、クロラムフェニコール、アゾール系抗真菌剤(フルコナゾール、イトラコナゾール等)、ノルフロキサシン、HIVプロテアーゼ阻害剤(リトナビル、サキナビル等)、コビシスタットを含有する製剤、卵胞・黄体ホルモン剤、ダナゾール、ブロモクリプチン、アロプリノール、フルボキサミン、イマチニブ、ダサチニブ、テラプレビル、シメプレビル、スチリペントール[本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用が現れやすくなるので、患者の状態を十分に観察する(代謝酵素の抑制又は競合により、本剤の代謝が阻害されると考えられる)]。
   7. メトクロプラミド[本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用が現れやすくなるので、患者の状態を十分に観察する(胃腸運動が亢進し、胃内容排出時間が短縮されるため、本剤の吸収が増加すると考えられる)]。
   8. 胆汁酸製剤(経口)[本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用が現れやすくなるので、患者の状態を十分に観察する(本剤は脂溶性薬剤であるため、胆汁酸と混和することにより吸収が増加すると考えられる)]。
   9. アセタゾラミド、カルベジロール、ヒドロキシクロロキン、メトロニダゾール[本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、また、本剤の血中濃度が高い場合、腎障害等の副作用が現れやすくなるので、患者の状態を十分に観察する(機序は不明である)]。
   10. グレープフルーツジュース[本剤の血中濃度が上昇することがあるので、本剤服用時は飲食を避けることが望ましい(グレープフルーツジュースが腸管の代謝酵素を阻害することによると考えられる)]。
   11. リファンピシン、チクロピジン、抗てんかん剤(フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン)、モダフィニル、デフェラシロクス[本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意する(これらの薬剤の代謝酵素誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる)]。
   12. オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、プロブコール[本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意する(これらの薬剤が本剤の吸収を阻害すると考えられる)]。
   13. テルビナフィン[本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節し、特に、移植患者では拒絶反応の発現に注意する(機序は不明である)]。
   14. エトラビリン[本剤の血中濃度に影響を与える可能性があるため、注意して投与する(エトラビリンの代謝酵素誘導作用により、本剤の血中濃度に変化が起こることがある)]。
   15. セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)含有食品(St.John’s Wort)[本剤の代謝が促進され血中濃度が低下する恐れがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意する(セイヨウオトギリソウにより誘導された代謝酵素が本剤の代謝を促進すると考えられる)]。
   16. 副腎皮質ホルモン剤[高用量メチルプレドニゾロンとの併用により本剤の血中濃度上昇及び痙攣の報告があり、また、プレドニゾロンのクリアランスを低下させるとの報告もある(相互に代謝を阻害すると考えられる)]。
   17. ドセタキセル、パクリタキセル[本剤又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節する(代謝酵素を競合することにより、本剤又はこれらの薬剤の代謝が阻害される可能性がある)]。
   18. エゼチミブ[本剤又はこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節する(機序は不明である)]。
   19. オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル[本剤又はパリタプレビルの血中濃度が上昇する可能性があるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節する(リトナビルのCYP3A4阻害及びパリタプレビルの有機アニオントランスポーター阻害により本剤の血中濃度が上昇すると考えられ、本剤の有機アニオントランスポーター、乳癌耐性蛋白及びP糖蛋白阻害により、パリタプレビルの血中濃度が上昇すると考えられる)]。
   20. コルヒチン：
       1. コルヒチン[本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節する(機序は不明である)]。
       2. コルヒチン[コルヒチンの血中濃度が上昇し、コルヒチンの作用が増強する恐れがあるので、患者の状態を十分に観察する(本剤のP糖蛋白阻害によりコルヒチンの血中濃度が上昇することがある)。なお、肝臓又は腎臓に障害のある患者にはコルヒチンを投与しない(本剤のP糖蛋白阻害によりコルヒチンの血中濃度が上昇することがある)]。
   21. トルバプタン、チカグレロル、レンバチニブ[これらの薬剤の血中濃度が上昇し作用が増強する恐れがある(本剤のP糖蛋白阻害によりこれらの薬剤の血中濃度が上昇することがある)]。
   22. ダビガトラン、エドキサバン[これらの薬剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強する恐れがある(本剤のP糖蛋白阻害によりこれらの薬剤の血中濃度が上昇することがある)]。
   23. リファキシミン[リファキシミンの血中濃度が上昇し作用が増強する恐れがある(本剤のP糖蛋白、CYP3A4、有機アニオントランスポーター阻害によりリファキシミンの血中濃度が上昇することがある)]。
   24. リオシグアト[リオシグアトの血中濃度が上昇する恐れがある(P糖蛋白及び乳癌耐性蛋白阻害によりリオシグアトの血中濃度が上昇することがある)]。
   25. グレカプレビル・ピブレンタスビル[これらの薬剤の血中濃度が上昇したとの報告がある(本剤の有機アニオントランスポーター、P糖蛋白及び乳癌耐性蛋白阻害により、これらの薬剤の血中濃度が上昇すると考えられる)]。
   26. レパグリニド[レパグリニドの血中濃度が上昇し血糖降下作用が増強する恐れがある(本剤が、レパグリニドのCYP3A4による代謝を阻害すること及び輸送蛋白質を阻害し肝細胞への取り込みを阻害することにより、レパグリニドの血中濃度が上昇すると考えられる)]。
   27. カスポファンギン[カスポファンギンのAUCが増加したとの報告があり、また、併用により一過性のAST(GOT)及びALT(GPT)の増加が認められたとの報告があるので、本剤が投与されている患者へのカスポファンギンの投与は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみとし、併用する場合は、肝酵素の綿密なモニタリングを考慮する(本剤がカスポファンギンの肝細胞への取り込みを抑制することによると考えられる)]。
   28. HMG－CoA還元酵素阻害剤(シンバスタチン、プラバスタチン等)[筋肉痛、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とした急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症が現れやすいので、患者の状態を十分に観察する(HMG－CoA還元酵素阻害剤の血中からの消失が遅延すると考えられる)]。
   29. ジゴキシン：
       1. ジゴキシン[ジゴキシンの血中濃度が上昇することがあるので、ジゴキシンの血中濃度を参考に投与量を調節するなどジギタリス中毒に注意する(ジゴキシンの腎からの排泄を抑制すると考えられる)]。
       2. ジゴキシン[高カリウム血症が現れる恐れがあるので、血清カリウム値に注意する(高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる)]。
   30. アンブリセンタン[本剤との併用によりアンブリセンタンの血中濃度が上昇しAUCが約2倍になるとの報告がある(機序は不明である)]。
   31. テオフィリン[テオフィリンの血中濃度が上昇するとの報告があるので、テオフィリンの血中濃度を参考に投与量を調節する(機序は不明である)]。
   32. 不活化ワクチン(不活化インフルエンザワクチン等)[ワクチンの効果が得られない恐れがある(免疫抑制作用によってワクチンに対する免疫が得られない恐れがある)]。
   33. ニフェジピン[歯肉肥厚が現れやすい(歯肉肥厚の副作用が相互に増強されると考えられる)]。
   34. カリウム保持性利尿剤(スピロノラクトン等)、エプレレノン、カリウム製剤、ACE阻害剤、アンジオテンシン2受容体拮抗剤、β－遮断剤、ヘパリン[高カリウム血症が現れる恐れがあるので、血清カリウム値に注意する(高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる)]。
   35. 利尿剤(チアジド系利尿剤、フロセミド等)[高尿酸血症及びこれに伴う痛風が現れやすいので、血中尿酸値に注意する(高尿酸血症の副作用が相互に増強されると考えられる)]。
   36. ブロナンセリン、ナルフラフィン[これらの薬剤の血中濃度が上昇し作用が増強する恐れがある(代謝酵素の競合により、これらの薬剤の代謝が阻害されると考えられる)]。
   37. エベロリムス：
       1. エベロリムス[エベロリムスのバイオアベイラビリティが有意に増加したとの報告があるので、本剤の用量を変更する際には、エベロリムスの用量調節も行う(代謝酵素の競合により、エベロリムスの代謝が阻害されると考えられる)]。
       2. エベロリムス[エベロリムスが本剤の腎毒性を増強する恐れがある(機序は不明である)]。
   38. ミコフェノール酸モフェチル[ミコフェノール酸モフェチルの血中濃度が低下したとの報告がある(ミコフェノール酸モフェチルの腸肝循環が阻害され血中濃度が低下すると考えられる)]。
   39. アメナメビル[アメナメビルの血中濃度が低下し作用が減弱する恐れがある(機序は不明である)]。
   40. 外用活性型ビタミンD3製剤(タカルシトール(外用)、カルシポトリオール(外用))[血清カルシウム値が上昇する可能性がある(本剤による腎機能低下が現れた場合に、活性型ビタミンD3による血清カルシウム値上昇がより現れやすくなると考えられる)]。
   41. エルトロンボパグ[エルトロンボパグの血中濃度が低下したとの報告及び血中濃度が高値を示したとの報告がある(機序は不明である)]。

(高齢者への投与)

高齢者では一般に生理機能(腎機能、肝機能、免疫機能等)が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する[動物実験(ラット)で催奇形作用、また、難産及び周産期死亡が報告されており、ヒトで胎盤を通過することが報告されている(妊娠中に本剤を投与された女性において、早産及び児への影響(低出生体重、先天奇形)の報告がある)]。

2. 本剤投与中は授乳を避けさせる[母乳中へ移行するとの報告がある]。

(小児等への投与)

1. 低出生体重児、新生児又は乳児に対する安全性は確立していない(使用経験が少ない)ので、適応患者の選択を慎重に行い、投与する際には患者の状態を十分に観察する。

2. 一般に小児での多毛の発現率(10～18%)は成人(2～6%)に比べ高い傾向がある。

3. 一般に小児と成人の副作用の発現率は同程度(35%前後)であるが、ネフローゼ症候群に対する臨床試験の結果では成人(18～32%)に比べ小児(26～41%)で発現率が高い傾向がみられ、特に小児での多毛(10～18%)、Al－P上昇(7%前後)の発現が成人(多毛：2～3%、Al－P上昇：1%前後)に比べ高かったので、小児のネフローゼ症候群患者に投与する際には、これら副作用の発現に十分注意する。

(過量投与)

1. 過量投与時の徴候、症状：悪心・嘔吐、傾眠、頭痛、頻脈、血圧上昇、腎機能低下等。

2. 過量投与時の処置：服用後短時間であれば催吐、活性炭投与、胃洗浄が有効である(シクロスポリンの血中濃度と症状の程度に相関性がみられるので、血中濃度をモニターし、必要により対症療法を行うが、シクロスポリンは透析によりほとんど除去されない)。

(適用上の注意)

1. 本剤とネオーラルを同時に用いることは避ける[ネオーラルは本剤と生物学的に同等ではなく、バイオアベイラビリティが向上しているので、シクロスポリン含有量が同じでも血中濃度に差があるため]。

2. 薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。

(その他の注意)

1. 循環器障害：本剤との因果関係は確立されていないが、心不全等の重篤な循環器障害が現れたとの報告がある。

2. 長期にわたりPUVA療法を受けていた乾癬患者に本剤を投与する場合、皮膚癌の発現リスクが増大する可能性があるので患者の皮膚の状態に注意する。

3. 注射液の添加剤であるポリオキシエチレンヒマシ油(商品名：クレモホールEL)によるショックの発現が報告されているので、注射液の使用に際してはその使用上の注意を参照する。

4. 海外でネフローゼ症候群の患者において、クレアチニンの上昇を伴わない腎臓の組織変化が報告されているので、本剤を1年以上の長期にわたり使用する際には、腎臓の組織学的検査を行うことが望ましい。

5. 血中濃度測定用採血：血中濃度測定のための血液採取は末梢血を用いる[骨髄移植で中心静脈カテーテルによるルート採血を行った場合、その全血中シクロスポリン濃度は、末梢血中の濃度に比べて高いとの報告がある]。

6. ラットで、精細管障害を示す組織像(40mg/kg、経口投与)、精子運動能低下(20mg/kg、経口投与)、精子数減少、精子運動能及び妊孕性低下(1mg/kg、皮下投与)が認められたとの報告がある。

(取扱い上の注意)

吸湿によりカプセルが軟化したり、含有するエタノールが揮発することがあるので、服用直前までPTP包装のまま保存する。

(保管上の注意)

服薬直前までPTP包装のまま保存する。