リベルサス錠7mgの添付文書

2型糖尿病。

(効能又は効果に関連する注意)

本剤の適用は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。

通常、成人には、セマグルチド(遺伝子組換え)として1日1回7mgを維持用量とし経口投与する。ただし、1日1回3mgから開始し、4週間以上投与した後、1日1回7mgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、1日1回7mgを4週間以上投与しても効果不十分な場合には、1日1回14mgに増量することができる。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 本剤の吸収は胃の内容物により低下することから、本剤は、1日のうちの最初の食事又は飲水の前に、空腹の状態でコップ約半分の水(約120mL以下)とともに7mg錠を1錠服用し、また、服用時及び服用後少なくとも30分は、飲食を避けること及び服用時及び服用後少なくとも30分は、他の薬剤の経口摂取を避けること。分割・粉砕及びかみ砕いて服用してはならない〔16.2.1－16.2.3参照〕。
2. 1. 本剤14mgを投与する際には、本剤の7mg錠を2錠投与することは避けること〔16.2.1参照〕。
3. 1. 投与を忘れた場合はその日は投与せず、翌日投与すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 低血糖(頻度不明)：脱力感、倦怠感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常等の低血糖症状があらわれることがある。また、インスリン製剤との併用又はスルホニルウレア剤との併用時に重篤な低血糖症状があらわれ意識消失を来す例も報告されている。

   低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること。また、低血糖症状が認められた場合には、患者の状態に応じて、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を減量するなど適切な処置を行うこと〔8.3、8.4、9.1.3、10.2、17.1.1－17.1.6参照〕。

3. 1.2. 急性膵炎(0.1%)：嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、膵炎と診断された場合は、再投与は行わないこと〔8.6、8.7、9.1.1参照〕。

4. 1.3. 胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸(いずれも頻度不明)〔8.10参照〕。

5. 1. その他の副作用
   1. 免疫系障害：(頻度不明)過敏症(発疹、じん麻疹等)。
   2. 代謝及び栄養障害：(1～5%未満)食欲減退。
   3. 神経系障害：(1～5%未満)頭痛、(0.5～1%未満)浮動性めまい、味覚異常。
   4. 眼障害：(1～5%未満)糖尿病網膜症。
   5. 心臓障害：(頻度不明)心拍数増加[心拍数の増加が持続的にみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと]。
   6. 胃腸障害：(5%以上)悪心、下痢、(1～5%未満)便秘、嘔吐、腹部不快感、腹痛、消化不良、上腹部痛、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、(0.5～1%未満)鼓腸、胃炎、おくび、(頻度不明)胃排出遅延。
   7. 肝胆道系障害：(頻度不明)胆石症。
   8. 全身障害及び投与部位状態：(0.5～1%未満)疲労、無力症。
   9. 臨床検査：(1～5%未満)リパーゼ増加、(0.5～1%未満)体重減少、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、アミラーゼ増加[これらの臨床検査値の変動に関連した症状は認められなかった]。

(禁忌)

1. 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2. 1. 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、1型糖尿病の患者[インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない]。
3. 1. 重症感染症、手術等の緊急の場合[インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない]。

(重要な基本的注意)

1. 1. 投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3～4ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。
2. 1. 本剤の消失半減期は長いので、本剤中止後も効果が持続する可能性があるため、血糖値の変動や副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること〔16.1参照〕。
3. 1. 本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔9.1.3、11.1.1参照〕。
4. 1. 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔11.1.1参照〕。
5. 1. 急激な血糖コントロールの改善に伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪があらわれることがあるので、注意すること。
6. 1. 急性膵炎の初期症状(嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等)があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること〔9.1.1、11.1.2参照〕。
7. 1. 胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮する等、慎重に対応すること〔9.1.1、11.1.2参照〕。
8. 1. 下痢、嘔吐から脱水を続発し、急性腎障害に至るおそれがあるので、患者の状態に注意すること。
9. 1. 本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、甲状腺関連の異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること〔15.2.1参照〕。
10. 1. 胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること〔11.1.3参照〕。
11. 1. 本剤はセマグルチド(遺伝子組換え)を含有しているため、ウゴービ等他のセマグルチド(遺伝子組換え)含有製剤と併用しないこと。
12. 1. 本剤とDPP－4阻害剤はいずれもGLP－1受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とDPP－4阻害剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 膵炎の既往歴のある患者〔8.6、8.7、11.1.2参照〕。

2. 1.2. 重度胃不全麻痺等、重度胃腸障害のある患者：十分な使用経験がなく、胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。

3. 1.3. 低血糖を起こすおそれがある次の患者又は状態。

   ・ 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。

   ・ 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。

   ・ 激しい筋肉運動。

   ・ 過度のアルコール摂取者。

   〔8.3、11.1.1参照〕。

4. 1.4. 胃摘出術を受けた患者：他剤での治療を考慮すること(本剤は主に胃において吸収されるため、有効性が減弱する可能性がある)〔16.2.1参照〕。

(生殖能を有する者)

2ヵ月以内に妊娠を予定する女性には本剤を投与しないで、インスリンを使用すること〔9.5妊婦の項参照〕。

(妊婦)

妊婦、妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、インスリンを使用すること(皮下投与用セマグルチドを用いた動物試験において、臨床用量に相当する又は下回る用量(最大臨床用量でのAUC比較においてラットで約0.6倍、ウサギで約0.5倍、サルで約5.6～8.6倍)で、胎仔毒性(ラット：胚生存率減少、胚発育抑制、胎仔骨格異常及び胎仔血管異常の発生頻度増加、ウサギ：早期妊娠損失、骨格異常及び胎仔内臓異常の発生頻度増加、サル：早期妊娠損失、胎仔外表異常及び骨格異常の発生頻度増加)が認められており、これらの所見は母動物体重減少を伴うものであった)〔9.4生殖能を有する者の項、15.2.2参照〕。

(授乳婦)

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(皮下投与用セマグルチドを用いた動物試験において、ラットで乳汁中への移行が報告されているが、ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない)〔15.2.2参照〕。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に生理機能が低下していることが多い)〔16.6.3参照〕。

(相互作用)

1. 2. 併用注意：
   1. 糖尿病用薬(ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、DPP－4阻害剤、SGLT2阻害剤、インスリン製剤等)〔11.1.1参照〕[低血糖症の発現に注意すること(血糖降下作用が増強される)。特に、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるため、必要に応じ、これらの薬剤の減量を検討すること(血糖降下作用が増強される)]。
   2. レボチロキシン製剤(経口)〔16.7参照〕[本剤との併用時に、レボチロキシン単回併用後のチロキシン総曝露量(AUC・内因性値で補正)が33%増大したとの報告があるので、併用時には甲状腺パラメータのモニタリングを検討すること(レボチロキシンの曝露量の増加は、セマグルチドによる胃内容排出の遅延によると考えられる)]。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

2. 1.1. PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

3. 1.2. 本剤は吸湿性が強いため、服用直前にPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。

4. 1.3. 本剤は吸湿性が強く、PTPシートで防湿しているため、原則としてミシン目以外の場所で切り離さないこと。やむを得ず切り離す場合には、PTPシートのポケット部分を破損しないようにすること。

(その他の注意)

1. 1. 非臨床試験に基づく情報

2. 2.1. マウス及びラットを用いたセマグルチドのがん原性試験：皮下投与用セマグルチドを用いたラット及びマウスにおける2年間がん原性試験において、臨床用量に相当する又は下回る用量(最大臨床用量でのAUC比較においてラットでは定量下限未満のため算出できず、マウスで約2.8倍)で、甲状腺C細胞腫瘍の発生頻度の増加が認められたとの報告がある。

   甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症2型の家族歴のある患者に対する、本剤の安全性は確立していない〔8.9参照〕。

3. 2.2. サルカプロザートナトリウムの非臨床評価：本剤は胃で崩壊・吸収される。吸収は錠剤表面の周辺部に限定される。サルカプロザートナトリウムによる局所でのpH緩衝作用により、セマグルチドの急速な酵素的分解を防ぐことができる。

   サルカプロザートナトリウムのマウス、ラット及びサルにおける反復投与毒性試験において、最大臨床用量でのCmax(非結合型)の276倍を超える用量を投与した場合に、嗜眠、呼吸異常、運動失調、異常姿勢、活動性低下、身体緊張低下、反射低下等の一般状態変化又は死亡が認められている。

   授乳ラットでサルカプロザートナトリウム又は代謝物の乳汁への移行が報告されている。

   ラットでサルカプロザートナトリウムの胎盤通過性が認められ、胎仔組織に達することが報告されている。ラットにおける生殖発生毒性試験からは、新生仔の発達に対する影響は認められていない〔9.5妊婦、9.6授乳婦の項参照〕。

(取扱い上の注意)

本剤は吸湿性が強く、光に不安定なため、PTPシートの状態で保存すること。

(保管上の注意)

室温保存。