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効果・効能

1.  生殖補助医療における調節卵巣刺激。
1.  視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発。
1.  低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成誘導。

(効能又は効果に関連する注意)

    1. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉本剤の投与にあたっては、患者及び配偶者の検査を十分行い、妊娠に不適当な場合には使用しないこと、甲状腺機能低下、副腎機能低下、高プロラクチン血症及び下垂体腫瘍又は視床下部腫瘍等が認められた場合、及びこれらに対する治療を受けている場合は対象から除外すること、また、妊娠不能な性器奇形、妊娠に不適切な子宮筋腫、又は原発性卵巣不全が認められる場合は本治療の対象から除外すること。
    1. 〈視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉本剤を排卵誘発に使用する場合には、クロミフェン療法が奏功しない、自発月経を有するか又はプロゲステロン製剤投与により消退出血の認められる第1度無月経、無排卵周期症(希発及び頻発月経を含む)又は多嚢胞性卵巣症候群の患者が対象になる。
    1. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉本剤は、視床下部又は下垂体前葉の機能及び器質的障害に由来する低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症患者に対して、精子形成を誘導するものであるので、患者を選択する際には次の点に注意すること。
  1. 3.1. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉本剤の投与開始前に、ゴナドトロピン、テストステロン、プロラクチン等の内分泌学的検査を十分に行うこと(また、血中ゴナドトロピンが高値を呈する原発性精巣不全患者は除外すること)〔2.2参照〕。

  2. 3.2. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉CTまたはMRI検査を行い、頭蓋内器官の器質的障害の有無を確認すること(新たな所見を認めたときは、本剤の投与開始前に十分な評価を行うこと)〔2.6参照〕。

用法・用量

〈生殖補助医療における調節卵巣刺激〉

調節卵巣刺激には、ホリトロピン アルファ(遺伝子組換え)として通常150又は225IUを月経周期2日目又は3日目から1日1回皮下投与する。患者の反応に応じて1日450IUを超えない範囲で適宜用量を調節し、卵胞が十分に発育するまで継続する。本剤の最終投与後、卵胞最終成熟を誘発するためにhCG(ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン)製剤を投与する。

〈視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉

排卵誘発には、ホリトロピン アルファ(遺伝子組換え)として通常1回75IUを連日皮下投与する。卵胞の発育の程度を観察しながら適宜用量を調節し、主席卵胞の十分な発育が確認された後、hCG(ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン)製剤を投与し排卵を誘起する。

〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉

精子形成の誘導には、本剤はhCG(ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン)製剤と併用投与する。ホリトロピン アルファ(遺伝子組換え)として1回150IUを1週3回皮下投与する。精子形成の誘導が認められない場合には、本剤の用量を1回に最大300IU、1週3回を限度として適宜増量する。

(用法及び用量に関連する注意)

    1. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激〉年齢、基礎FSH濃度等の患者特性により反応性は異なるので、本剤の初期投与量はこれらの因子を考慮して決定(減量又は増量)し、超音波検査及び血清中エストラジオール濃度の測定によって十分な卵胞の発育が確認されるまで投与を継続する(用量調節を行う場合は、患者の反応に応じて投与開始5日後から開始し、3日間以上の間隔をあけて行い、増量幅は150IU以下とすること)。
    1. 〈視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉卵巣過剰刺激を防止するため、投与量の増量は慎重に行うこと(視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵の患者を対象とした国内臨床試験では、主席卵胞の十分な発育が見られない場合には、7日間おきに37.5IUずつ増量した)〔17.1.1、17.1.2参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

    1. 重大な副作用
  1. 1.1. 〈効能共通〉アナフィラキシー(頻度不明)。

  2. 1.2. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉卵巣過剰刺激症候群(7.0%):軽度の卵巣過剰刺激症候群では一過性下腹部不快感、軽度悪心、嘔吐、下痢及び腹部膨満等がみられ、卵巣過剰刺激症候群の進行によって症状の持続や悪化が認められる。生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発の場合、重度卵巣過剰刺激症候群では、腹痛、腹部膨満、重度卵巣腫大、体重増加、呼吸困難、乏尿、及び持続する悪心・持続する嘔吐・持続する下痢などの消化管症状等の症状がみられ、臨床的評価では血液量減少症、血液濃縮、電解質失調、腹水、腹膜腔出血、胸水、胸水症、呼吸困難、心嚢液貯留、血栓塞栓症が認められる場合がある(重度の卵巣過剰刺激症候群では、卵巣捻転、卵巣破裂による卵巣出血、肺塞栓症、虚血性脳卒中、心筋梗塞、成人呼吸窮迫症候群等の合併症により重篤化することがあるので、重度の卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には直ちに投与を中止し、入院させて適切な処置を行うこと)〔1.警告の項、8.3、11.1.3参照〕。

  3. 1.3. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉血栓塞栓症(頻度不明)〔1.警告の項、9.1.3、11.1.2参照〕。

    1. その他の副作用
    1. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉

      ①. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉血液:(1%~2%未満)白血球数増加。

      ②. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉消化器:(2%以上)腹部膨満、下腹部痛、腹水、悪心、腹痛、(1%~2%未満)腹部不快感。

      ③. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉投与部位:(1%~2%未満)注射部位疼痛、(頻度不明)軽度から重度の注射部位反応(注射部位の発赤、内出血および腫脹)、浮腫。

      ④. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉免疫系:(頻度不明)軽度のアナフィラキシー。

      ⑤. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉代謝:(1%~2%未満)食欲不振。

      ⑥. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉精神神経系:(1%~2%未満)頭痛。

      ⑦. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉生殖器:(2%以上)卵巣腫大、(1%~2%未満)不正子宮出血、性器出血、(頻度不明)卵巣嚢胞。

      ⑧. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉乳房:(2%以上)乳房不快感。

      ⑨. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉呼吸器:(頻度不明)呼吸困難(軽度の全身性アレルギー反応)。

      ⑩. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉皮膚/皮膚付属器:(頻度不明)蕁麻疹、紅斑、発疹、顔面腫脹(軽度の全身性アレルギー反応)。

      ⑪. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉その他:(頻度不明)低出生体重児、双胎妊娠、流産、バニシングツイン症候群、早産。

    2. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉

      ①. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉血液:(5%未満*)リンパ節症。

      ②. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉消化器:(5%以上*)消化不良、(5%未満*)胃炎、悪心、(頻度不明)下痢、腹痛、味覚異常。

      ③. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉投与部位:(5%以上*)注射部位疼痛、(5%未満*)注射部位挫傷、注射部位紅斑、注射部位そう痒感。

      ④. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉肝臓:(5%未満*)血中ビリルビン増加、肝機能検査異常、(頻度不明)血中アルカリホスファターゼ増加。

      ⑤. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉泌尿器:(頻度不明)尿中蛋白陽性、尿潜血陽性。

      ⑥. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉筋骨格系:(5%未満*)鼡径部痛、筋痙縮。

      ⑦. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉精神神経系:(5%以上*)リビドー減退、(5%未満*)不眠症、攻撃性、浮動性めまい、傾眠、(頻度不明)注意力障害。

      ⑧. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉生殖器:(5%未満*)精巣痛、精索静脈瘤、停留精巣、(頻度不明)前立腺特異性抗原増加。

      ⑨. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉乳房:(5%以上*)女性化乳房、乳房圧痛、(5%未満*)乳房腫瘤、(頻度不明)乳房痛。

      ⑩. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉皮膚:(5%以上*)ざ瘡(33.3%)、脂漏、(5%未満*)脱毛症、発疹、多汗、(頻度不明)蕁麻疹、皮膚色素沈着障害。

      ⑪. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉全身状態:(5%以上*)疲労、(頻度不明)軽度の全身性アレルギー反応、倦怠感。

      ⑫. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉その他:(5%未満*)良性下垂体腫瘍、(頻度不明)体重増加、毛質異常、血中尿酸増加。

      *)発現頻度は、海外臨床試験に基づき算出した。

使用上の注意

(警告)

血栓塞栓症を伴う重篤な卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、用法及び用量、使用上の注意に特に留意し、予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと〔8.3、9.1.3、11.1.2、11.1.3参照〕。

(禁忌)

    1. 本剤又は性腺刺激ホルモン製剤及び添加物に対する過敏症の既往歴のある患者。
    1. FSH濃度が高く原発性性腺機能不全が示唆される患者[本剤の効果が期待できない恐れがある]〔5.3.1参照〕。
    1. 十分にコントロールされていない甲状腺機能不全又は十分にコントロールされていない副腎機能不全の患者[症状を悪化させることがある]。
    1. エストロゲン依存性悪性腫瘍(例えば、乳癌、子宮内膜癌)及びその疑いのある患者[腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある]。
    1. アンドロゲン依存性悪性腫瘍(例えば、前立腺癌)及びその疑いのある患者[腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある]。
    1. 視床下部腫瘍、下垂体腫瘍等の頭蓋内器官活動性腫瘍がある患者[症状の悪化のおそれがある]〔5.3.2、9.1.9参照〕。
    1. 診断の確定していない不正出血のある患者[悪性腫瘍の疑いがある]。
    1. 原因が特定されない卵巣腫大又は原因が特定されない卵巣嚢胞のある患者[症状を悪化させることがある]。
    1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔9.5妊婦、9.6授乳婦の項参照〕。

(重要な基本的注意)

    1. 〈効能共通〉在宅自己注射を行う場合は、患者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。
  1. 1.1. 〈効能共通〉自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。自己投与適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、直ちに自己投与を中止させるなど適切な処置を行うこと。

  2. 1.2. 〈効能共通〉在宅自己注射を行う場合は、使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促すこと。

  3. 1.3. 〈効能共通〉在宅自己注射を行う場合は、使用済みの針及び本剤の安全な廃棄方法について指導を徹底し、同時に、使用済みの針及び本剤を廃棄する容器を提供することが望ましい。

  4. 1.4. 〈効能共通〉在宅自己注射を行う前に、本剤の「在宅自己注射説明書」及び添付の「取扱説明書」を必ず読むよう指導すること。

    1. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉本剤は不妊治療に十分な知識と経験のある医師が使用すること。本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。
    1. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉卵胞発育を刺激する際に卵巣への刺激が過剰になることがあるので、次の点に留意し、卵巣過剰刺激症候群の発現が予想された場合は、本剤の投与を中断し、hCG製剤の投与を控えるとともに、卵巣過剰刺激症候群の発現が予想された場合は、少なくとも4日間は性交を控え、避妊するように指導すること[1)患者の自覚症状の有無(初期の警告的な徴候として、重度骨盤痛、悪心及び嘔吐)、2)急激な体重増加の有無(初期の警告的な徴候)、3)卵巣腫大の有無(内診の他、超音波検査、血清エストラジオール値検査等)]。

    生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発の場合、卵巣過剰刺激症候群は本剤投与終了後に発現し、急速に(24時間から数日以内)進行して重篤化することがあるため、投与後少なくとも2週間の経過観察が必要である(多くの場合、投与後7日から10日経過した時期に最も症状が重くなり、通常、月経開始とともに自然に解消するが、妊娠した場合には長期化し、より重度になる)〔1.警告の項、11.1.2参照〕。

    1. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉卵胞発育刺激を受けている女性では一般女性よりも流産率が高い。
    1. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉体外受精・胚移植などの生殖補助医療を受ける不妊女性では、異所性妊娠の可能性が高くなる。
    1. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉卵胞発育刺激を受けた女性では、自然妊娠に比べて多胎妊娠の頻度が高くなる。多胎妊娠は単胎妊娠に比し、流・早産が多いこと、妊娠高血圧症候群等の合併症を起こしやすいこと、低出生体重児出生や奇形等のために周産期死亡率が高いこと等の異常が発生しやすいのでその旨をあらかじめ患者に説明すること。多胎妊娠のリスクを最小にするために、超音波検査及び血清中エストラジオール測定などによる卵巣反応の注意深いモニタリングを行うこと。多胎妊娠が予想される場合には、治療の中断を考慮すること。

    日本産科婦人科学会の調査によると、平成28年の新鮮胚又は凍結胚を用いた体外受精・胚移植の治療成績では、妊娠数75953例中、双胎が2373例(3.1%)、三胎が42例(0.1%)、四胎が3例(0.004%)であった。

    1. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉本剤とhCG製剤の併用投与によって精巣が発達した際に精索静脈瘤があらわれることがあるので、注意深く観察すること。
    1. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉hCG製剤との併用については、hCG製剤の添付文書に記載されている禁忌、特定の背景を有する患者に関する注意、重要な基本的注意等を必ず確認すること。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

  1. 1.1. 〈効能共通〉乳癌の既往歴のある患者:乳癌が再発するおそれがある。

  2. 1.2. 〈効能共通〉乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者:症状が増悪するおそれがある。

  3. 1.3. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる女性:ゴナドトロピン治療の必要性については、血栓塞栓症の発現のリスクを考慮して決定すること(ゴナドトロピンによる治療は発現リスクを増加させ、なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意すること)〔1.警告の項、11.1.3参照〕。

  4. 1.4. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉子宮筋腫のある患者:子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

  5. 1.5. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉子宮内膜症のある患者:症状が増悪するおそれがある。

  6. 1.6. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉未治療の子宮内膜増殖症のある患者:子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。

  7. 1.7. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部-下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉卵管疾患の既往のある女性:不妊治療の有無にかかわらず異所性妊娠のリスクが高くなる。

  8. 1.8. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉前立腺肥大のある患者:前立腺肥大が増大するおそれがある。

  9. 1.9. 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症で下垂体腫瘍または低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症で視床下部腫瘍のある患者:定期的にCTまたはMRI検査を実施し、症状の悪化が認められた場合にはゴナドトロピン製剤による治療を中止すること〔2.6参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと(動物実験(ラット)で、分娩障害、妊娠期間延長、吸収胚数増加及び出生率低下が認められており、また、動物実験(ウサギ)で、流産、着床後死亡率増加が認められている。しかし、両種の動物実験で、催奇形性は認められていない)〔2.9参照〕。

(授乳婦)

投与しないこと(動物実験(ラット)で乳汁中への移行が認められている)〔2.9参照〕。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(適用上の注意)

    1. 薬剤投与時の注意
  1. 1.1. 本剤の注射には、JIS T 3226-2に適合するA形の注射針(医薬品・ワクチン注入用針、JMDNコード:44127010)を使用すること。使用する注射針の添付文書を読み、使用上の注意等を確認すること。

  2. 1.2. 投与経路:本剤は皮下注射でのみ投与すること。

  3. 1.3. 投与部位:上腕、大腿、腹部、臀部等に順序良く移動し、連続して同一部位に注射しないこと。

  4. 1.4. 本剤を複数の患者に使用しないこと。

(その他の注意)

    1. 臨床使用に基づく情報
  1. 1.1. 卵胞発育刺激のための多剤療法を受けた患者で卵巣又は他の生殖器官の良性及び悪性腫瘍の発現が報告されている。しかしながら近年の疫学的調査では、ゴナドトロピンによる治療と腫瘍の発生の因果関係はないことが報告されている。

  2. 1.2. 生殖補助医療後の先天異常の発生率は自然受胎後に比べわずかに高いとの報告がある。

(取扱い上の注意)

    1. 本剤を患者に処方した後は2~8℃で遮光して保管するか、あるいは2年間の使用期限の内3ヵ月以内であれば25℃以下で遮光して保管することも可能である。
    1. 使用開始後は25℃以下で遮光して保管し、28日以内に使用すること。
    1. 凍結しないこと。
    1. 液の変色や濁りが見られた場合は使用しないこと。
    1. カートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。

(保険給付上の注意)

〈生殖補助医療における調節卵巣刺激〉本剤は保険給付の対象とならない(薬価基準未収載)。

(保管上の注意)

2~8℃で保存。