プレガバリンOD錠150mg「KN」の添付文書

神経障害性疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛。

(効能・効果に関連する使用上の注意)

線維筋痛症の診断は、米国リウマチ学会の分類(診断)基準等の国際的な基準に基づき慎重に実施し、確定診断された場合にのみ投与する。

1. 神経障害性疼痛：初期用量としてプレガバリン1日150mgを1日2回に分けて経口投与し、その後1週間以上かけて1日用量として300mgまで漸増する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最高用量は600mgを超えないこととし、いずれも1日2回に分けて経口投与する。

2. 線維筋痛症に伴う疼痛：初期用量としてプレガバリン1日150mgを1日2回に分けて経口投与し、その後1週間以上かけて1日用量として300mgまで漸増した後、300～450mgで維持する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最高用量は450mgを超えないこととし、いずれも1日2回に分けて経口投与する。

(用法・用量に関連する使用上の注意)

1. 本剤の投与を中止する場合には、少なくとも1週間以上かけて徐々に減量する。

2. 本剤は主として未変化体が尿中に排泄されるため、腎機能低下している患者では、血漿中濃度が高くなり副作用が発現しやすくなる恐れがあるため、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与する必要がある。腎機能障害患者に本剤を投与する場合は、次に示すクレアチニンクリアランス値を参考として本剤の投与量及び投与間隔を調節(また、血液透析を受けている患者では、クレアチニンクリアランス値に応じた1日用量に加えて、血液透析を実施した後に本剤の追加投与を行う)し、複数の用量が設定されている場合には、低用量から開始し、忍容性が確認され、効果不十分な場合に増量する。なお、ここで示している用法・用量はシミュレーション結果に基づくものであることから、各患者ごとに慎重に観察しながら、用法・用量を調節する。

   1. 神経障害性疼痛で腎機能障害患者に本剤を投与する場合；クレアチニンクリアランス≧60mL/min：1日投与量150～600mg、初期用量1回75mg1日2回、維持量1回150mg1日2回、最高投与量1回300mg1日2回、クレアチニンクリアランス≧30－(60mL/min：1日投与量75～300mg、初期用量1回25mg1日3回又は1回75mg1日1回、維持量1回50mg1日3回又は1回75mg1日2回、最高投与量1回100mg1日3回又は1回150mg1日2回、クレアチニンクリアランス≧15－(30mL/min：1日投与量25～150mg、初期用量1回25mg1日1回もしくは2回又は1回50mg1日1回、維持量1回75mg1日1回、最高投与量1回75mg1日2回又は1回150mg1日1回、クレアチニンクリアランス(15mL/min：1日投与量25～75mg、初期用量1回25mg1日1回、維持量1回25又は50mg1日1回、最高投与量1回75mg1日1回、血液透析後の補充用量(2日に1回、本剤投与6時間後から4時間血液透析を実施した場合のシミュレーション結果に基づく)：初期用量25又は50mg、維持量50又は75mg、最高投与量100又は150mg。
   2. 線維筋痛症に伴う疼痛で腎機能障害患者に本剤を投与する場合；クレアチニンクリアランス≧60mL/min：1日投与量150～450mg、初期用量1回75mg1日2回、維持量1回150mg1日2回、維持量(最高投与量)1回225mg1日2回、クレアチニンクリアランス≧30－(60mL/min：1日投与量75～225mg、初期用量1回25mg1日3回又は1回75mg1日1回、維持量1回50mg1日3回又は1回75mg1日2回、維持量(最高投与量)1回75mg1日3回、Ccr≧15－(30mL/min：1日投与量25～150mg、初期用量1回25mg1日1回もしくは2回又は1回50mg1日1回、維持量1回75mg1日1回、維持量(最高投与量)1回100もしくは125mg1日1回又は1回75mg1日2回、クレアチニンクリアランス(15mL/min：1日投与量25～75mg、初期用量1回25mg1日1回、維持量1回25又は50mg1日1回、維持量(最高投与量)1回50又は75mg1日1回、血液透析後の補充用量(2日に1回、本剤投与6時間後から4時間血液透析を実施した場合のシミュレーション結果に基づく)：初期用量25又は50mg、維持量50又は75mg、維持量(最高投与量)75又は100mg(Ccr：クレアチニンクリアランス)。

3. 本剤は口腔内で崩壊するが、口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する製剤ではないため、唾液又は水で飲み込む。

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

1. 重大な副作用(頻度不明)

   1. 眩暈、傾眠、意識消失：眩暈、傾眠、意識消失が現れ、転倒し骨折等に至ったとの報告があるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止又は減量するなど、適切な処置を行う。
   2. 心不全、肺水腫：心不全、肺水腫が現れるとの報告がある(特に心血管障害を有する患者)ので、心不全のリスクがある患者では、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   3. 横紋筋融解症：横紋筋融解症が現れることがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK上昇(CPK上昇)、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等が現れた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意する。
   4. 腎不全：腎不全が現れるとの報告があるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   5. 血管浮腫：血管浮腫等の過敏症が現れることがあるので、異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。
   6. 低血糖：低血糖が現れることがあるので、脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、意識障害等の低血糖症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   7. 間質性肺炎：間質性肺炎が現れることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には胸部X線、胸部CT等の検査を実施し、間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。
   8. ショック、アナフィラキシー：ショック、アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   9. 皮膚粘膜眼症候群(Stevens－Johnson症候群)、多形紅斑：皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   10. 劇症肝炎、肝機能障害：劇症肝炎、AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)等を伴う肝機能障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

2. その他の副作用：次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ、減量、投与中止等の適切な処置を行う。

   1. 血液及びリンパ系障害：(頻度不明)好中球減少症、白血球減少症、血小板減少症。
   2. 代謝及び栄養障害：(頻度不明)食欲不振、食欲亢進、高脂血症、高血糖。
   3. 精神障害：(頻度不明)不眠症、錯乱、失見当識、多幸気分、異常な夢、幻覚、うつ病、落ち着きのなさ、気分動揺、抑うつ気分、無感情、不安、リビドー消失、睡眠障害、思考異常、離人症、無オルガズム症、激越、喚語困難、リビドー亢進、パニック発作、脱抑制。
   4. 神経系障害：(頻度不明)浮動性眩暈、頭痛、平衡障害、運動失調、振戦、注意力障害、感覚鈍麻、嗜眠、構語障害、記憶障害、健忘、錯感覚、協調運動異常、鎮静、認知障害、ミオクローヌス、反射消失、ジスキネジー、精神運動亢進、体位性眩暈、知覚過敏、味覚異常、灼熱感、失神、精神的機能障害、会話障害、昏迷、嗅覚錯誤、書字障害。
   5. 眼障害：(頻度不明)霧視、複視、視力低下、視覚障害、網膜出血、視野欠損、眼部腫脹、眼痛、眼精疲労、流涙増加、光視症、斜視、眼乾燥、眼振、眼刺激、散瞳、動揺視、深径覚変化、視覚の明るさ、角膜炎。
   6. 耳及び迷路障害：(頻度不明)回転性眩暈、耳鳴、聴覚過敏。
   7. 心臓障害：(頻度不明)動悸、第1度房室ブロック、頻脈、洞性不整脈、洞性徐脈、心室性期外収縮、洞性頻脈。
   8. 血管障害：(頻度不明)高血圧、低血圧、ほてり。
   9. 呼吸器、胸郭及び縦隔障害：(頻度不明)呼吸困難、鼻咽頭炎、咳嗽、いびき、鼻出血、鼻炎、鼻乾燥、鼻閉、咽喉絞扼感。
   10. 胃腸障害：(頻度不明)便秘、悪心、下痢、腹痛、嘔吐、腹部膨満、消化不良、鼓腸、胃炎、胃不快感、口内炎、流涎過多、胃食道逆流性疾患、膵炎、舌腫脹、腹水、嚥下障害。
   11. 皮膚及び皮下組織障害：(頻度不明)発疹、皮膚そう痒症、湿疹、眼窩周囲浮腫、多汗症、冷汗、蕁麻疹、脱毛、丘疹。
   12. 筋骨格系及び結合組織障害：(頻度不明)筋力低下、筋痙縮、関節腫脹、四肢痛、背部痛、筋肉痛、重感、関節痛、筋骨格硬直。
   13. 腎及び尿路障害：(頻度不明)尿失禁、排尿困難、尿閉、乏尿。
   14. 生殖系及び乳房障害：(頻度不明)乳房痛、勃起不全、女性化乳房、射精遅延、性機能不全、無月経、乳房分泌、月経困難症、乳房肥大。
   15. 全身障害及び投与局所様態：(頻度不明)浮腫、口渇、疲労、異常感、歩行障害、顔面浮腫、無力症、疼痛、圧痕浮腫、倦怠感、胸痛、発熱、冷感、悪寒、易刺激性、酩酊感、胸部絞扼感。
   16. 傷害、中毒及び処置合併症：(頻度不明)転倒・転落。
   17. 臨床検査：(頻度不明)体重増加、血中CPK増加(血中CK増加)、ALT増加(GPT増加)、AST増加(GOT増加)、血中アミラーゼ増加、血中クレアチニン増加、体重減少、血中尿酸増加、血中カリウム減少。

(禁忌)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(慎重投与)

1. 腎機能障害のある患者。

2. 重度うっ血性心不全の患者[心血管障害を有する患者において、うっ血性心不全が現れることがある]。

3. 高齢者。

4. 血管浮腫の既往がある患者。

5. 薬物依存傾向のある患者又は薬物依存の既往歴のある患者、精神障害のある患者。

(重要な基本的注意)

1. 本剤の投与により眩暈、傾眠、意識消失等が現れ、自動車事故に至った例もあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意する。特に高齢者では眩暈、傾眠、意識消失等の症状により転倒し骨折等を起こした例があるため、十分に注意する。

2. 本剤の急激な投与中止により、不眠、悪心、頭痛、下痢、不安及び多汗症等の離脱症状が現れることがあるので、投与を中止する場合には、少なくとも1週間以上かけて徐々に減量する。

3. 本剤の投与により体重増加を来すことがあるので、肥満に注意し、肥満の徴候が現れた場合は、食事療法、運動療法等の適切な処置を行う。特に、投与量の増加、あるいは長期投与に伴い体重増加が認められることがあるため、定期的に体重計測を実施する。

4. 本剤の投与により、弱視、視覚異常、霧視、複視等の眼障害が生じる可能性があるので、診察時に、眼障害について問診を行う等注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行う。

5. 本剤による神経障害性疼痛の治療は原因療法ではなく対症療法であることから、疼痛の原因となる疾患の診断及び治療を併せて行い、本剤を漫然と投与しない。

(相互作用)

併用注意：

1. 中枢神経抑制剤(オピオイド系鎮痛剤)[呼吸不全、昏睡がみられたとの報告がある(機序不明)]。

2. オキシコドン、ロラゼパム、アルコール(飲酒)[認知機能障害及び粗大運動機能障害に対して本剤が相加的に作用する恐れがある(相加的な作用による)]。

3. 血管浮腫を引き起こす薬剤(アンジオテンシン変換酵素阻害薬等)[血管浮腫との関連性が示されている薬剤を服用している患者では、血管浮腫(顔面・口・頚部の腫脹など)を発症するリスクが高まる恐れがある(機序不明)]。

4. 末梢性浮腫を引き起こす薬剤：

   1. 末梢性浮腫を引き起こす薬剤(チアゾリジン系薬剤等)[チアゾリジン系薬剤と本剤の併用により末梢性浮腫を発症するリスクが高まる恐れがある(機序不明)]。
   2. 末梢性浮腫を引き起こす薬剤(チアゾリジン系薬剤等)[チアゾリジン系薬剤は体重増加又は体液貯留を引き起こし、心不全が発症又は悪化することがあるため、本剤と併用する場合には慎重に投与する(機序不明)]。

(高齢者への投与)

高齢者では腎機能が低下していることが多いため、クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど、慎重に投与する。また、高齢者では眩暈、傾眠、意識消失等により転倒し骨折等を起こした例があるため、十分に注意する。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

1. 妊婦：妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない、動物実験で、胎仔異常(胎仔低体重、胎仔限局性浮腫の発生率上昇、胎仔骨格変異、胎仔骨化遅延等)、出生仔への影響(出生仔体重低下、出生仔生存率低下、出生仔聴覚性驚愕反応低下、出生仔発育遅延、出生仔生殖能に対する影響等)が報告されている]。

2. 授乳婦：授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせる[本剤はヒト母乳中への移行が認められている]。

(小児等への投与)

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(国内臨床試験において使用経験はない)[幼若ラットでは本薬の感受性が高く、最大臨床用量(600mg/日)と同等の曝露において、中枢神経症状(自発運動亢進及び歯ぎしり)及び成長への影響(一過性の体重増加抑制)が報告されており、また、最大臨床用量の2倍を超える曝露で聴覚性驚愕反応低下が、約5倍の曝露で発情休止期延長が報告されている]。

(過量投与)

1. 症状：15gまでの過量投与例が報告されており、過量投与時にみられた主な症状は、情動障害、傾眠、錯乱状態、抑うつ、激越、落ち着きのなさ、痙攣発作である。

2. 処置：過量投与時、対症療法を行う(本剤は血液透析により除去されることから、発現している症状の程度に応じて血液透析の実施を考慮する)。

(適用上の注意)

1. 薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。

2. 服用時：本剤は舌の上にのせ唾液を湿潤させ、唾液のみで服用可能である(また、水で服用することもできる)。

(その他の注意)

1. 海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん(海外で承認)薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く(抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%)、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1,000人あたり1.9人多いと計算された(95%信頼区間：0.6－3.9)。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算されている(本剤は海外で抗てんかん薬として承認されているが、本邦における本剤の効能・効果は「神経障害性疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛」である)。

2. 薬物乱用に関連する受容体部位の活性作用は知られていないが、本剤を投与された患者で依存の症例が市販後に報告されている。

3. 2年間のマウスがん原性試験において、最大臨床用量での平均ヒト曝露量の6倍以上の曝露量に相当する本薬の投与により、用量依存的に血管肉腫の発生率が増加したとの報告がある。

4. 2年間のラットがん原性試験において、最大臨床用量での平均ヒト曝露量の5倍以上の曝露量に相当する本薬の投与により、加齢アルビノラットに通常認められる網膜萎縮の発現率が増加したとの報告がある。また、ラットを用いた組織分布試験において、水晶体での14C－プレガバリン由来放射能の消失は血液及びほとんどの組織にくらべ緩徐であったが、ラット13及び52週間反復投与毒性試験では水晶体に対する影響は認められなかった。眼に関する副作用の発現率はプラセボ群より高く、神経障害性疼痛を対象とした13～16週間投与のプラセボ対照試験(3試験併合)のプラセボ群では3.8%に対し、本剤群(150～600mg/日)で10.6%、長期投与試験(3試験併合)では10.2%、線維筋痛症を対象とした16週間投与のプラセボ対照試験のプラセボ群では2.8%に対し、本剤群(300～450mg/日)で9.2%、長期投与試験では9.4%であった。

5. 雄ラットの受胎能及び初期胚発生に関する試験において、最大臨床用量での平均ヒト曝露量の28倍以上の曝露量に相当する本薬の投与により、胎仔異常の発生頻度が増加したとの報告がある。

(取扱い上の注意)

安定性試験結果の概要：加速試験(40℃、相対湿度75%、6カ月)の結果、本剤は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。