トラムセット配合錠の添付文書

非オピオイド鎮痛剤で治療困難な次記疾患における鎮痛：1)非がん性慢性疼痛、2)抜歯後の疼痛。

(効能又は効果に関連する注意)

〈非がん性慢性疼痛〉原因となる器質的病変、心理的・社会的要因、依存リスクを含めた包括的な診断を行い、本剤の投与の適否を慎重に判断すること。

〈非がん性慢性疼痛〉

通常、成人には、1回1錠、1日4回経口投与する。投与間隔は4時間以上空けること。

なお、症状に応じて適宜増減するが、1回2錠、1日8錠を超えて投与しないこと。また、空腹時の投与は避けることが望ましい。

〈抜歯後の疼痛〉

通常、成人には、1回2錠を経口投与する。

なお、追加投与する場合には、投与間隔を4時間以上空け、1回2錠、1日8錠を超えて投与しないこと。また、空腹時の投与は避けることが望ましい。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 〈非がん性慢性疼痛〉投与の継続：本剤投与開始後4週間を経過してもなお期待する効果が得られない場合は、他の適切な治療への変更を検討すること(また、定期的に症状及び効果を確認し、投与の継続の必要性について検討すること)。
2. 1. 〈非がん性慢性疼痛〉投与の中止：本剤の投与を必要としなくなった場合は、退薬症候の発現を防ぐために徐々に減量すること。
3. 1. 〈非がん性慢性疼痛〉非がん性慢性疼痛でアスピリン喘息又はその既往歴のある患者に対して本剤を投与する場合は、1回1錠とすること〔9.1.15参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. ショック、アナフィラキシー(頻度不明)：呼吸困難、喘鳴、血管浮腫、蕁麻疹等があらわれることがある。

3. 1.2. 痙攣(0.2%)。

4. 1.3. 意識消失(0.2%)。

5. 1.4. 依存性(頻度不明)：長期使用時に、耐性、精神的依存及び身体的依存が生じることがある。本剤の中止又は減量時において、激越、不安、神経過敏、不眠症、運動過多、振戦、胃腸症状、パニック発作、幻覚、錯感覚、耳鳴等の退薬症候が生じることがある〔8.2参照〕。

6. 1.5. 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis：TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens－Johnson症候群)、急性汎発性発疹性膿疱症(頻度不明)。

7. 1.6. 間質性肺炎(頻度不明)：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、速やかに胸部CT、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること(異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと)。

8. 1.7. 間質性腎炎、急性腎障害(頻度不明)。

9. 1.8. 喘息発作の誘発(頻度不明)。

10. 1.9. 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸(頻度不明)：劇症肝炎、AST上昇、ALT上昇、γ－GTP上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔8.6参照〕。

11. 1.10. 顆粒球減少症(頻度不明)。

12. 1.11. 呼吸抑制(頻度不明)。

13. 1.12. 薬剤性過敏症症候群(頻度不明)：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある(なお、ヒトヘルペスウイルス6再活性化(HHV－6再活性化)等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること)。

14. 1. その他の副作用
    1. 感染症及び寄生虫症：(1%未満)腎盂腎炎。
    2. 血液及びリンパ系障害：(1%以上5%未満)貧血。
    3. 代謝及び栄養障害：(1%以上5%未満)食欲不振、(1%未満)高脂血症、低血糖症。
    4. 精神障害：(1%以上5%未満)不眠症、(1%未満)不安、幻覚、(頻度不明)錯乱、多幸症、神経過敏、健忘、離人症、うつ病、薬物乱用、インポテンス、悪夢、異常思考、せん妄。
    5. 神経系障害：(5%以上)傾眠(25.9%)、浮動性めまい(18.9%)、頭痛、(1%以上5%未満)味覚異常、(1%未満)筋緊張亢進、感覚鈍麻、錯感覚、注意力障害、振戦、筋不随意運動、第4脳神経麻痺、片頭痛、(頻度不明)運動失調、昏迷、会話障害、運動障害。
    6. 眼障害：(1%未満)視覚異常、(頻度不明)縮瞳、散瞳。
    7. 耳及び迷路障害：(1%未満)耳不快感、耳鳴、回転性めまい。
    8. 心臓障害：(1%未満)動悸、(頻度不明)不整脈、頻脈。
    9. 血管障害：(1%以上5%未満)高血圧、ほてり、(頻度不明)低血圧、起立性低血圧。
    10. 呼吸器、胸郭及び縦隔障害：(1%未満)呼吸困難、嗄声。
    11. 胃腸障害：(5%以上)悪心(41.4%)、嘔吐(26.2%)、便秘(21.2%)、胃不快感、(1%以上5%未満)腹痛、下痢、口内炎、口内乾燥、消化不良、胃炎、(1%未満)逆流性食道炎、口唇炎、胃腸障害、腹部膨満、胃潰瘍、鼓腸、メレナ、上部消化管出血、(頻度不明)嚥下障害、舌浮腫。
    12. 肝胆道系障害：(5%以上)肝機能検査異常。
    13. 皮膚及び皮下組織障害：(5%以上)皮膚そう痒症、(1%以上5%未満)発疹、多汗症、冷汗。
    14. 腎及び尿路障害：(1%以上5%未満)排尿困難、(1%未満)アルブミン尿、尿閉、(頻度不明)乏尿。
    15. 全身障害及び投与局所様態：(5%以上)異常感、(1%以上5%未満)口渇、倦怠感、発熱、浮腫、(1%未満)胸部不快感、無力症、悪寒、(頻度不明)疲労、胸痛、失神、離脱症候群。
    16. 臨床検査：(1%以上5%未満)体重減少、血中CPK増加、血中尿素増加、血中トリグリセリド増加、血中ビリルビン増加、尿中血陽性、尿中ブドウ糖陽性、(1%未満)好酸球数増加、白血球数増加、ヘモグロビン減少、尿中蛋白陽性、血中クレアチニン増加、血中ブドウ糖増加、血小板数増加、血中クレアチニン減少、血中尿酸増加、好中球百分率増加。
    17. 傷害、中毒及び処置合併症：(1%未満)転倒・転落。

(警告)

1. 1. 本剤により重篤な肝障害が発現するおそれがあることに注意し、アセトアミノフェンの1日総量が1500mg(本剤4錠)を超す高用量で長期投与する場合には、定期的に肝機能等を確認するなど、慎重に投与すること〔8.6参照〕。
2. 1. 本剤とトラマドールを含む他の薬剤(一般用医薬品を含む)又はアセトアミノフェンを含む他の薬剤(一般用医薬品を含む)との併用により、過量投与に至るおそれがあることから、これらの薬剤との併用を避けること〔13.1、13.2参照〕。

(禁忌)

1. 1. 〈効能共通〉12歳未満の小児〔9.7.1参照〕。
2. 1. 〈効能共通〉アルコールによる急性中毒、睡眠剤による急性中毒、鎮痛剤による急性中毒、オピオイド鎮痛剤による急性中毒又は向精神薬による急性中毒患者[中枢神経抑制及び呼吸抑制を悪化させるおそれがある]。
3. 1. 〈効能共通〉モノアミン酸化酵素(MAO)阻害剤投与中又は投与中止後14日以内(セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩)の患者〔10.1参照〕。
4. 1. 〈効能共通〉ナルメフェン塩酸塩投与中の患者又はナルメフェン塩酸塩投与中止後1週間以内の患者〔10.1参照〕。
5. 1. 〈効能共通〉治療により十分な管理がされていないてんかん患者[症状が悪化するおそれがある]〔9.1.1参照〕。
6. 1. 〈効能共通〉重篤な肝障害のある患者[重篤な転帰をとるおそれがある]〔9.3.1参照〕。
7. 1. 〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔9.1.5参照〕。
8. 1. 〈抜歯後の疼痛〉抜歯後の疼痛でアスピリン喘息(抜歯後の疼痛で非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発)又はその既往歴のある患者[アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられる]〔9.1.11参照〕。

(重要な基本的注意)

1. 1. 本剤は、1錠中にトラマドール塩酸塩(37.5mg)及びアセトアミノフェン(325mg)を含む配合剤であり、トラマドールとアセトアミノフェン双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。
2. 1. 連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること〔11.1.4参照〕。
3. 1. 悪心、嘔吐、便秘等の症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、悪心・嘔吐に対する対策として制吐剤の併用を、便秘に対する対策として緩下剤の併用を考慮するなど、適切な処置を行うこと。
4. 1. 眠気、めまい、意識消失が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意し、なお、意識消失により自動車事故に至った例も報告されている。
5. 1. 感染症を不顕性化するおそれがあるので、観察を十分に行うこと。
6. 1. 重篤な肝障害が発現するおそれがあるので注意すること(アセトアミノフェンの1日総量が1500mg(本剤4錠)を超す高用量で長期投与する場合には定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察し、高用量でなくとも長期投与する場合にあっては定期的に肝機能検査を行うことが望ましく、また、高用量で投与する場合などは特に患者の状態を十分に観察すること)〔1.1、11.1.9参照〕。
7. 1. 鎮痛剤による治療は原因療法ではなく、対症療法であることに留意すること。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 〈効能共通〉てんかん(治療により十分な管理がされていないてんかんを除く)等の痙攣性疾患(治療により十分な管理がされていないてんかんを除く)又はこれらの既往歴のある患者、あるいは痙攣発作の危険因子を有する患者(頭部外傷、代謝異常、アルコール離脱症状又は薬物離脱症状、中枢性感染症等)：本剤投与中は観察を十分に行うこと(痙攣発作を誘発することがある)〔2.5参照〕。

2. 1.2. 〈効能共通〉呼吸抑制状態にある患者：呼吸抑制を増強するおそれがある。

3. 1.3. 〈効能共通〉脳器質的障害のある患者：呼吸抑制や頭蓋内圧上昇を来すおそれがある。

4. 1.4. 〈効能共通〉薬物乱用又は薬物依存傾向のある患者：厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること(依存性を生じやすい)。

5. 1.5. 〈効能共通〉オピオイド鎮痛剤に対し過敏症の既往歴のある患者(本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者を除く)〔2.7参照〕。

6. 1.6. 〈効能共通〉ショック状態にある患者：循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

7. 1.7. 〈効能共通〉消化性潰瘍又はその既往歴のある患者：症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

8. 1.8. 〈効能共通〉血液異常又はその既往歴のある患者：症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

9. 1.9. 〈効能共通〉出血傾向のある患者：血小板機能異常が起こることがある。

10. 1.10. 〈効能共通〉心機能異常のある患者：症状が悪化又は心不全が増悪するおそれがある。

11. 1.11. 〈効能共通〉気管支喘息のある患者：症状が悪化するおそれがある〔2.8参照〕。

12. 1.12. 〈効能共通〉アルコール多量常飲者：肝障害があらわれやすくなる〔10.2参照〕。

13. 1.13. 〈効能共通〉絶食・低栄養状態・摂食障害等によるグルタチオン欠乏、脱水症状のある患者：肝障害があらわれやすくなる。

14. 1.14. 〈効能共通〉18歳未満の肥満、18歳未満の閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は18歳未満の重篤な肺疾患を有する患者：投与しないこと(重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある)。

15. 1.15. 〈非がん性慢性疼痛〉非がん性慢性疼痛でアスピリン喘息(非がん性慢性疼痛で非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発)又はその既往歴のある患者：本剤を用いず、個別のアセトアミノフェン製剤を用いた用量調節を考慮すること(アスピリン喘息又はその既往歴のある患者では、アセトアミノフェンの1回あたりの最大用量は300mg以下とすることとされているが、本剤は1錠中にアセトアミノフェンを325mg含有しており、アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられ、症状が悪化又は再発を促すおそれがある)〔7.3参照〕。

(腎機能障害患者)

1. 2.1. 腎障害のある患者あるいはその既往歴のある患者：投与量の減量、投与間隔の延長を考慮すること(症状が悪化又は再発を促すおそれがあり、また、高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある)〔16.6.2参照〕。

(肝機能障害患者)

1. 3.1. 重篤な肝障害のある患者：投与しないこと(重篤な転帰をとるおそれがある)〔2.6参照〕。

2. 3.2. 肝障害(重篤な肝障害を除く)のある患者あるいはその既往歴のある患者：肝機能が悪化するおそれがあり、また、高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある〔16.6.1参照〕。

(妊婦)

1. 5.1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(トラマドールは胎盤関門を通過し、新生児に痙攣発作、身体的依存及び退薬症候、並びに胎児死亡及び死産が報告されており、また、動物実験で、トラマドールは器官形成に影響、骨化に影響及び出生仔生存に影響を及ぼすことが報告されている)。

2. 5.2. 妊娠後期の女性へのアセトアミノフェンの投与により胎児動脈管収縮を起こすことがある。

3. 5.3. アセトアミノフェンは妊娠後期のラットで軽度の胎仔動脈管収縮を起こすことが報告されている。

(授乳婦)

授乳を避けさせること(トラマドールは、乳汁中へ移行することが報告されている)。

(小児等)

1. 7.1. 12歳未満の小児：投与しないこと(海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある)〔2.1参照〕。

2. 7.2. 12歳以上の小児：12歳以上の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

3. 7.3. 肥満を有する小児、閉塞性睡眠時無呼吸症候群を有する小児又は重篤な肺疾患を有する小児：投与しないこと(重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある)。

(高齢者)

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(生理機能が低下していることが多く、代謝・排泄が遅延し副作用があらわれやすい)。

(相互作用)

トラマドールは、主にCYP2D6及びCYP3A4によって代謝される。

1. 1. 併用禁忌：
   1. MAO阻害剤(リネゾリド・イソニアジド以外)(セレギリン塩酸塩(エフピー)、ラサギリンメシル酸塩(アジレクト)、サフィナミドメシル酸塩(エクフィナ))〔2.3参照〕[外国において、セロトニン症候群(錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等)を含む中枢神経系の重篤な副作用(攻撃的行動・固縮・痙攣・昏睡・頭痛)、呼吸器系の重篤な副作用(呼吸抑制)及び心血管系の重篤な副作用(低血圧・高血圧)が報告されているので、MAO阻害剤を投与中又は投与中止後14日以内の患者には投与しないこと(また、本剤投与中止後にMAO阻害剤の投与を開始する場合には、2～3日間の間隔を空けることが望ましい)(相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる)]。
   2. ナルメフェン塩酸塩(セリンクロ)〔2.4参照〕[離脱症状を起こすおそれがあり、また、鎮痛作用が減弱するおそれがあるので、ナルメフェン塩酸塩を投与中又は投与中止後1週間以内の患者には投与しないこと(μオピオイド受容体への競合的阻害による)]。
2. 1. 併用注意：
   1. オピオイド鎮痛剤、中枢神経抑制剤(フェノチアジン系薬剤、催眠鎮静剤等)[痙攣閾値の低下や呼吸抑制の増強を来すおそれがある(中枢神経抑制作用が相加的に増強されると考えられる)]。
   2. 三環系抗うつ剤、セロトニン作用薬(選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)等)[セロトニン症候群(錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等)があらわれるおそれがあり、また、痙攣発作の危険性を増大させるおそれがある(相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる)]。
   3. リネゾリド[セロトニン症候群(錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等)があらわれるおそれがあり、また、痙攣発作の危険性を増大させるおそれがある(リネゾリドの非選択的、可逆的MAO阻害作用により、相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる)]。

   4. カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファンピシン、イソニアジド：

      ①. カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファンピシン、イソニアジド[トラマドールの血中濃度が低下し作用が減弱する可能性がある(これらの薬剤の肝代謝酵素誘導作用により、トラマドールの代謝が促進される)]。

      ②. カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファンピシン、イソニアジド[これらの薬剤の長期連用者では肝代謝酵素が誘導され、アセトアミノフェン代謝物による肝障害を生じやすくなるとの報告がある(アセトアミノフェンから肝毒性を持つN－アセチル－p－ベンゾキノンイミンへの代謝が促進される)]。

   5. アルコール(飲酒)：

      ①. アルコール(飲酒)〔9.1.12参照〕[呼吸抑制が生じるおそれがある(相加的に作用が増強されると考えられる)]。

      ②. アルコール(飲酒)〔9.1.12参照〕[アルコール多量常飲者がアセトアミノフェンを服用したところ肝不全を起こしたとの報告がある(アルコール常飲によるCYP2E1の誘導により、アセトアミノフェンから肝毒性を持つN－アセチル－p－ベンゾキノンイミンへの代謝が促進される)]。

   6. キニジン[相互に作用が増強するおそれがある(機序不明)]。

   7. クマリン系抗凝血剤(ワルファリン)[出血を伴うプロトロンビン時間の延長等のクマリン系抗凝血剤の作用を増強することがある(機序不明)]。

   8. ジゴキシン[ジゴキシン中毒が発現したとの報告がある(機序不明)]。

   9. オンダンセトロン塩酸塩水和物[本剤の鎮痛作用を減弱させるおそれがある(本剤の中枢におけるセロトニン作用が抑制されると考えられる)]。

   10. ブプレノルフィン、ペンタゾシン等[本剤の鎮痛作用を減弱させるおそれがあり、また、退薬症候を起こすおそれがある(本剤が作用するμ－オピオイド受容体の部分アゴニストであるため)]。

   11. エチニルエストラジオール含有製剤：

       ①. エチニルエストラジオール含有製剤[アセトアミノフェンの血中濃度が低下するおそれがある(エチニルエストラジオールは肝におけるアセトアミノフェンのグルクロン酸抱合を促進すると考えられる)]。

       ②. エチニルエストラジオール含有製剤[エチニルエストラジオールの血中濃度が上昇するおそれがある(アセトアミノフェンはエチニルエストラジオールの硫酸抱合を阻害すると考えられる)]。

(過量投与)

1. 1. 症状

   トラマドールの過量投与による重篤な症状は、呼吸抑制、嗜眠、昏睡、痙攣発作、心停止である。

   アセトアミノフェンの大量投与により、肝毒性のおそれがある。また、アセトアミノフェンの過量投与時に肝臓壊死・腎臓壊死・心筋壊死が起こったとの報告がある。過量投与による主な症状は、胃腸過敏症、食欲不振、悪心、嘔吐、倦怠感、蒼白、発汗等である〔1.2参照〕。

2. 1. 処置

   過量投与時には、緊急処置として、気道を確保し、症状に応じた呼吸管理と循環の管理を行うこと。

   トラマドールの過量投与による呼吸抑制等の症状が疑われる場合には、ナロキソンが有効な場合があるが、痙攣発作を誘発するおそれがあり、また、トラマドールは透析によりほとんど除去されない。

   アセトアミノフェンの過量投与による症状が疑われる場合には、アセチルシステインの投与を考慮すること〔1.2参照〕。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

2. 1.1. PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

3. 1.2. 小児の手の届かない所に保管するよう指導すること。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

2. 1.1. アセトアミノフェンの類似化合物(フェナセチン)の長期投与により、血色素異常を起こすことがある。

3. 1.2. 腎盂腫瘍及び膀胱腫瘍の患者を調査したところ、類似化合物(フェナセチン)製剤を長期・大量に使用(例：総服用量1.5～27kg、服用期間4～30年)していた人が多いとの報告がある。

4. 1.3. 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期投与されている女性において、一時的不妊が認められたとの報告がある。

5. 1.4. 遺伝的にCYP2D6の活性が過剰であることが判明している患者(Ultra－rapid Metabolizer)では、トラマドールの活性代謝物の血中濃度が上昇し、呼吸抑制等の副作用が発現しやすくなるおそれがある。

6. 1. 非臨床試験に基づく情報

7. 2.1. 類似化合物(フェナセチン)の長期・大量投与した動物実験で、腫瘍発生が認められたとの報告がある。

(保管上の注意)

室温保存。