ロズリートレクカプセル100mgの添付文書

1.  NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌。
1.  ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 〈NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
2. 1. 〈NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉臨床試験に組み入れられた患者の癌腫等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。
3. 1. 〈NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉十分な経験を有する病理医又は検査施設により、NTRK融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること(検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること)。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：

   https：//www.pmda.go.jp/review－services/drug－reviews/review－information/cd/0001.html。

4. 1. 〈NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉本剤を小児患者に投与する際には、臨床試験に組み入れられた患者の年齢について、「9.7小児等」及び「17.臨床成績」の項の内容を熟知した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。
5. 1. 〈ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
6. 1. 〈ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉十分な経験を有する病理医又は検査施設により、ROS1融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること(検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること)。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：

   https：//www.pmda.go.jp/review－services/drug－reviews/review－information/cd/0001.html。

〈NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉

通常、成人にはエヌトレクチニブとして1日1回600mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

通常、小児にはエヌトレクチニブとして1日1回300mg/㎡(体表面積)を経口投与する。ただし、600mgを超えないこと。なお、患者の状態により適宜減量する。

[小児患者の用量(300mg/㎡1日1回経口投与)] 1. 体表面積0.43～0.50㎡：1日1回100mg。 1. 体表面積0.51～0.80㎡：1日1回200mg。 1. 体表面積0.81～1.10㎡：1日1回300mg。 1. 体表面積1.11～1.50㎡：1日1回400mg。 1. 体表面積≧1.51㎡：1日1回600mg。

    〈ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

    通常、成人にはエヌトレクチニブとして1日1回600mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
2. 1. 本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して休薬・減量・中止すること。

   [成人患者の場合：減量・中止する場合の投与量]

   1. 通常投与量：600mg/日。
   2. 一次減量：400mg/日。
   3. 二次減量：200mg/日。

   4. 中止：200mg/日で忍容性が得られない場合、投与中止する。

      [小児患者の場合：減量・中止する場合の投与量(NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌の場合)]

   5. 体表面積0.43～0.50㎡：

      ①. 通常投与量：100mg/日。

      ②. 一次減量：100mg/日を週5日投与。

      ③. 二次減量：100mg/日を週3日投与。

      ④. 中止：100mg/日を週3日投与で忍容性が得られない場合、投与中止する。

   6. 体表面積0.51～0.80㎡：

      ①. 通常投与量：200mg/日。

      ②. 一次減量：200mg/日を週5日投与。

      ③. 二次減量：100mg/日を週5日投与。

      ④. 中止：100mg/日を週5日投与で忍容性が得られない場合、投与中止する。

   7. 体表面積0.81～1.10㎡：

      ①. 通常投与量：300mg/日。

      ②. 一次減量：200mg/日。

      ③. 二次減量：100mg/日。

      ④. 中止：100mg/日で忍容性が得られない場合、投与中止する。

   8. 体表面積1.11～1.50㎡：

      ①. 通常投与量：400mg/日。

      ②. 一次減量：300mg/日。

      ③. 二次減量：200mg/日を週5日投与。

      ④. 中止：200mg/日を週5日投与で忍容性が得られない場合、投与中止する。

   9. 体表面積≧1.51㎡：

      ①. 通常投与量：600mg/日。

      ②. 一次減量：400mg/日。

      ③. 二次減量：200mg/日。

      ④. 中止：200mg/日で忍容性が得られない場合、投与中止する。

      週5日投与及び週3日投与の投与間隔は次を参考とすること。

      週5日投与：月曜、水曜、金曜、土曜、日曜に投与。

      週3日投与：月曜、木曜、土曜に投与。

      [副作用に対する休薬、減量及び中止基準]

   10. 心臓障害(QT間隔延長を除く)：全Grade；Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。

   11. QT間隔延長：

       ①. Grade2のQT間隔延長の場合；Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。

       ②. Grade3のQT間隔延長の場合(成人患者の場合)；Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。

       ③. Grade3のQT間隔延長の場合(小児患者の場合)；Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬する、a.7日以内に回復した場合、1用量レベル減量して投与再開する、b.7日以内に回復しなかった場合、投与中止する。

       ④. Grade4のQT間隔延長の場合；投与中止する。

   12. 認知障害、運動失調：Grade2以上の認知障害、Grade2以上の運動失調の場合；①初発の場合、Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する、②再発した場合、さらに1用量レベル減量又は投与中止する。

   13. 失神：全Grade；①初発の場合、ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する、②再発した場合、さらに1用量レベル減量又は投与中止する。

   14. 貧血又は好中球減少：

       ①. Grade3の貧血又はGrade3の好中球減少の場合；Grade2以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量又は同一用量で投与再開する。

       ②. Grade4の貧血又はGrade4の好中球減少の場合；Grade2以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。

   15. 間質性肺疾患：

       ①. Grade1の間質性肺疾患又はGrade2の間質性肺疾患の場合；a.初発の場合、ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する、b.再発した場合、投与中止する。

       ②. Grade3の間質性肺疾患又はGrade4の間質性肺疾患の場合；投与中止する。

   16. その他の非血液学的毒性：Grade3の非血液学的毒性又はGrade4の非血液学的毒性の場合；Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。

       GradeはNCI－CTCAE ver.4.03に準じる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 心臓障害(3.0%)：心不全、心室性期外収縮、心筋炎等の心臓障害があらわれることがある〔8.1参照〕。

3. 1.2. QT間隔延長(1.2%)。

4. 1.3. 認知障害、運動失調(27.4%)：認知障害、錯乱状態、精神状態変化、記憶障害、幻覚、運動失調、構語障害等があらわれることがある。

5. 1.4. 間質性肺疾患(1.2%)。

6. 1. その他の副作用
   1. 精神神経系：(15%以上)味覚異常(42.3%)、めまい(32.1%)、錯感覚、(5%以上～15%未満)末梢性ニューロパチー、感覚鈍麻、知覚過敏、(5%未満)頭痛、不眠症、失神、傾眠。
   2. 消化器：(15%以上)便秘(33.3%)、下痢(27.4%)、(5%以上～15%未満)悪心、嘔吐、嚥下障害、口内乾燥、(5%未満)胃食道逆流性疾患、食欲減退、腹痛、放屁、口内炎、消化不良、食欲亢進、腹部膨満。
   3. 泌尿器：(15%以上)血中クレアチニン増加、(5%未満)尿失禁、尿路感染。
   4. 肝臓：(5%以上～15%未満)AST増加、ALT増加、(5%未満)Al－P増加、血中乳酸脱水素酵素増加。
   5. 血液：(5%以上～15%未満)貧血、好中球減少、白血球減少、(5%未満)リンパ球減少、血小板減少。
   6. 循環器：(5%以上～15%未満)低血圧。
   7. 皮膚：(5%以上～15%未満)発疹、皮膚乾燥、(5%未満)皮膚そう痒症、皮膚疼痛、光線過敏性反応。
   8. 筋骨格系：(5%以上～15%未満)関節痛、筋肉痛、筋力低下、(5%未満)筋痙縮、筋骨格痛、(頻度不明)骨折。
   9. 呼吸器：(5%未満)呼吸困難、胸水、咳嗽、(頻度不明)肺感染。
   10. 眼：(5%以上～15%未満)霧視、(5%未満)羞明。
   11. 代謝：(5%以上～15%未満)高尿酸血症、(5%未満)高ナトリウム血症。
   12. 内分泌系：(5%未満)甲状腺機能低下症。

   13. その他：(15%以上)疲労(27.4%)、浮腫(26.2%)、体重増加(25.0%)、(5%未満)腫脹、発熱、倦怠感、脱水、体重減少、疼痛。

       ＊)発現頻度は国際共同第2相試験(STARTRK－2試験)のNTRK融合遺伝子陽性の固形癌患者及びROS1融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者の結果より算出した。

(警告)

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

(禁忌)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(重要な基本的注意)

1. 1. 心臓障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は適宜心機能(心電図、心エコー等)、CK等の検査を行うなど、患者の状態を十分に確認すること〔11.1.1参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(肝機能障害患者)

肝機能障害患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること(エヌトレクチニブの血漿中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある)〔16.6.2参照〕。

(生殖能を有する者)

1. 4.1. 妊娠可能な女性患者：妊娠可能な女性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔9.5妊婦の項参照〕。

2. 4.2. パートナーが妊娠する可能性のある男性患者：パートナーが妊娠する可能性のある男性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔15.2.2参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(ラットを用いた試験において、外表異常及び骨格異常等が報告されている)〔9.4.1参照〕。

(授乳婦)

授乳しないことが望ましい(乳汁移行に関するデータはないが、主活性代謝物であるM5はBCRPの基質であるため、乳汁移行の可能性がある)。

(小児等)

〈NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉小児等に製造販売用製剤である本剤を投与した臨床試験は実施していない。また、NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌の場合、4歳未満の患者に対する本剤の用法及び用量について、十分な検討は行われていない。

〈ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(相互作用)

エヌトレクチニブは、主にCYP3A4によって代謝される。また、エヌトレクチニブはCYP3Aの阻害作用を示す〔16.4参照〕。

1. 2. 併用注意：
   1. CYP3A阻害剤(イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ジルチアゼム等)、グレープフルーツジュース〔16.4、16.7.1参照〕[副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、CYP3A阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること(CYP3A阻害剤との併用により、エヌトレクチニブの代謝が阻害され、血漿中濃度が上昇する可能性がある)]。
   2. CYP3A誘導剤(リファンピシン、フェニトイン、モダフィニル等)〔16.4、16.7.2参照〕[本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、CYP3A誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること(CYP3A誘導剤との併用により、エヌトレクチニブの代謝が亢進し、血漿中濃度が低下する可能性がある)]。
   3. CYP3Aの基質となる薬剤(ミダゾラム、シンバスタチン、リバーロキサバン等)〔16.7.3参照〕[副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、これらの薬剤と併用する際には、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること(CYP3Aの基質となる薬剤との併用により、併用薬の代謝が阻害され、併用薬の血漿中濃度が上昇する可能性がある)]。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

   PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

(その他の注意)

1. 1. 非臨床試験に基づく情報

2. 2.1. 幼若ラットにおいて、臨床曝露量未満に相当する用量で中枢神経毒性及び成長発達遅延(体重増加量減少、大腿骨長減少、性成熟遅延及び神経行動学的検査における反応時間延長等)が報告されている。

3. 2.2. ラットを用いた小核試験において臨床曝露量の約3.7倍に相当する用量で陰性であったが、in vitro染色体異常試験において臨床曝露量の約8.6倍に相当する濃度で異数性誘発が報告されている〔9.4.2参照〕。

(取扱い上の注意)

本剤は吸湿しやすいので、アルミピロー包装開封後又はバラ包装開栓後は湿気を避けて保存すること。

(保管上の注意)

室温保存。