ゾスパタ錠40mgの添付文書

再発又は難治性のFLT3遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、FLT3遺伝子変異陽性が確認された患者に投与すること(検査にあたっては、承認された体外診断薬を用いること)。
2. 1. 臨床試験に組み入れられた患者の遺伝子変異の種類等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

   FLT3：FMS様チロシンキナーゼ3。

通常、成人にはギルテリチニブとして120mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回200mgを超えないこと。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
2. 1. 副作用がみられた場合は、症状、重症度に応じて次の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。

   [本剤の減量段階]

   1. 通常投与量：120mg。
   2. 1段階減量：80mg。

   3. 2段階減量：40mg。

      [本剤の休薬、減量又は中止基準の目安]

   4. QT間隔延長〔8.1、9.1.1、11.1.4参照〕：500msecを超えるQT間隔延長：480msec以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

   5. その他の非血液毒性：

      ①. グレード3の非血液毒性：グレード1以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

      ②. グレード4の非血液毒性：投与を中止する。

      グレードはNCI－CTCAEに準じる。

3. 1. 4週間の投与により効果がみられない場合は、患者の状態を考慮した上で、1日1回200mgに増量することができる(なお、200mgから減量する場合は1日1回120mg以下の用量とすること)。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 骨髄抑制：血小板減少(27.2%)、貧血(23.2%)、好中球減少(18.7%)、発熱性好中球減少症(15.9%)、白血球減少(12.6%)等の骨髄抑制があらわれることがある〔8.2参照〕。

3. 1.2. 感染症：肺炎(3.3%)、肺感染(0.8%)、敗血症(1.2%)等の重度感染症があらわれることがある。

4. 1.3. 出血：脳出血(0.4%)、硬膜下血腫(0.4%)等の出血があらわれることがある〔8.3参照〕。

5. 1.4. QT間隔延長(5.7%)〔7.2、8.1、9.1.1参照〕。

6. 1.5. 心膜炎(1.2%)、心不全(0.8%)、心嚢液貯留(1.2%)。

7. 1.6. 肝機能障害：ALT上昇(29.7%)、AST上昇(28.0%)、ビリルビン上昇(3.7%)、γ－GTP上昇(0.8%)等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔8.4参照〕。

8. 1.7. 腎障害：急性腎障害(1.2%)等の腎障害があらわれることがある〔8.5参照〕。

9. 1.8. 消化管穿孔(0.8%)。

10. 1.9. 間質性肺疾患(0.4%)：異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること(間質性肺疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと)〔8.6参照〕。

11. 1.10. 過敏症：アナフィラキシー(0.4%)等の重度過敏症があらわれることがある。

12. 1.11. 可逆性後白質脳症症候群(頻度不明)：可逆性後白質脳症症候群が疑われる症状(痙攣、頭痛、意識障害、錯乱、視覚障害等)が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

13. 1. その他の副作用
    1. 血液及びリンパ系障害：(5%未満)汎血球減少症、内出血発生増加傾向。
    2. 心臓障害：(5%未満)心筋炎、洞性頻脈。
    3. 血管障害：(5%未満)低血圧、高血圧、起立性低血圧、塞栓症。
    4. 眼障害：(5%未満)霧視、結膜出血、網膜出血、眼乾燥、眼窩周囲浮腫、羞明、視力低下。
    5. 胃腸障害：(10%以上)悪心、下痢、(5～10%未満)便秘、嘔吐、(5%未満)腹痛、口内炎、口内乾燥、胃食道逆流性疾患、口腔内出血、消化不良、大腸炎、口腔粘膜水疱形成、(頻度不明)上腹部痛、下部消化管出血。
    6. 一般・全身障害及び投与部位の状態：(5～10%未満)疲労、発熱、(5%未満)末梢性浮腫、無力症、倦怠感、粘膜炎症、顔面浮腫、疼痛、末梢腫脹。
    7. 肝胆道系障害：(5%未満)肝機能異常、高ビリルビン血症。
    8. 感染症及び寄生虫症：(5%未満)上気道感染、医療機器関連感染、口腔カンジダ症、クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎。
    9. 呼吸器、胸郭及び縦隔障害：(5%未満)咳嗽、呼吸困難、鼻出血、労作性呼吸困難、しゃっくり、胸水、(頻度不明)低酸素症、急性前骨髄球性白血病分化症候群。
    10. 皮膚及び皮下組織障害：(5%未満)発疹、皮膚そう痒症、急性熱性好中球性皮膚症、薬疹、皮膚疼痛、点状出血、皮膚色素過剰、蕁麻疹、皮膚炎、丘疹性皮疹、紫斑、斑状皮疹。
    11. 傷害、中毒及び処置合併症：(5%未満)転倒。
    12. 筋骨格系及び結合組織障害：(5～10%未満)筋肉痛、(5%未満)関節痛、四肢痛、筋力低下、筋痙縮。
    13. 代謝及び栄養障害：(5～10%未満)食欲減退、(5%未満)低リン酸血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低カルシウム血症、高尿酸血症、低マグネシウム血症、高血糖、脱水、高トリグリセリド血症、低アルブミン血症、高リン酸塩血症。
    14. 神経系障害：(5～10%未満)頭痛、味覚異常、(5%未満)浮動性めまい、錯感覚、末梢性ニューロパチー、異常感覚、末梢性感覚ニューロパチー、知覚過敏、感覚鈍麻、神経痛、痙攣発作、傾眠。
    15. 精神障害：(5%未満)不眠症。
    16. 生殖系及び乳房障害：(5%未満)腟出血。
    17. 臨床検査：(10%以上)ALP増加、CK増加、(5%未満)LDH増加、血中クレアチニン増加、トランスアミナーゼ上昇、アルドラーゼ増加、体重減少、アミラーゼ増加、リンパ球数減少、体重増加、血中リン減少、駆出率減少、(頻度不明)国際標準比増加、肝機能検査値上昇。

(警告)

本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

(禁忌)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(重要な基本的注意)

1. 1. QT間隔延長があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査(カリウム、マグネシウム等)を行い、患者の状態を十分に観察すること(また、必要に応じて電解質補正(カリウム、マグネシウム等)を行うこと)〔7.2、9.1.1、11.1.4参照〕。
2. 1. 骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.1参照〕。
3. 1. 出血があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.3参照〕。
4. 1. 肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.6参照〕。
5. 1. 腎障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.7参照〕。
6. 1. 間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察すること〔11.1.9参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：QT間隔延長が起こるおそれがある〔7.2、8.1、11.1.4参照〕。

(肝機能障害患者)

1. 3.1. 重度の肝機能障害のある患者：重度肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

(生殖能を有する者)

1. 4.1. 妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔9.5妊婦の項参照〕。

2. 4.2. パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること(また、マウスにおいて遺伝毒性が認められている)。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(動物試験(ラット)において、臨床曝露量未満に相当する用量で胎仔発育抑制、胚死亡・胎仔死亡及び催奇形性が認められている)〔9.4.1参照〕。

(授乳婦)

授乳しないことが望ましい(動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されている)。

(小児等)

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に生理機能が低下していることが多い)。

(相互作用)

ギルテリチニブは主としてCYP3A4により代謝される。また、P－糖蛋白質(P－gp)の基質である〔16.4参照〕。

1. 2. 併用注意：
   1. CYP3A誘導作用を有する薬剤及びP－gp誘導作用を有する薬剤(リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ(St.John’s Wort)等)〔16.7.1参照〕[CYP3A誘導作用及びP－gp誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること(これらの薬剤がCYP3A及びP－gpを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある)]。
   2. 強いCYP3A阻害作用を有する薬剤及び強いP－gp阻害作用を有する薬剤(イトラコナゾール、クラリスロマイシン等)〔16.7.2参照〕[併用を避けることが望ましいが、やむを得ず併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること(これらの薬剤がCYP3A及びP－gpを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある)]。
   3. QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤(キニジン、プロカインアミド、オンダンセトロン等)[併用する場合には、患者の状態を十分に観察すること(本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強するおそれがある)]。

(過量投与)

1. 1. 症状

   臨床試験において、1日1回200mgを超える用量で本剤を反復投与した際に、肝機能検査値異常(AST増加、ALT増加)、CK増加及びQT間隔延長等の副作用の発現頻度が高くなることが報告されている。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

   PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

   再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者を対象とした海外第1/2相試験において、本剤投与後に白血病細胞の分化を伴い、発熱、低血圧等が認められた症例が報告されている。

2. 1. 非臨床試験に基づく情報

   イヌ反復経口投与毒性試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で眼への影響(眼底色調異常、並びに網膜における光干渉断層計検査による網膜高反射性変化、網膜局所的菲薄化及び病理組織学的な網膜空胞化)が認められている。

(保管上の注意)

室温保存。