ルプキネスカプセル7.9mgの添付文書

ループス腎炎。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 本剤投与により腎機能が悪化するおそれがあることから、eGFRが45mL/min/1.73㎡以下の患者では、投与の必要性を慎重に判断し、eGFRが30mL/min/1.73㎡未満の患者では可能な限り投与を避けること。eGFRが45mL/min/1.73㎡以下の患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔7.2、7.5、8.2、9.2.1、9.2.2参照〕。
2. 1. 「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の臨床試験の投与対象、有効性及び安全性を十分に理解した上で、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること〔17.1.1参照〕。

通常、成人にはボクロスポリンとして1回23.7mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 本剤の投与開始時は、原則として、副腎皮質ステロイド剤及びミコフェノール酸 モフェチルを併用すること〔17.1.1参照〕。
2. 1. 重度腎機能障害患者(eGFR 30mL/min/1.73㎡未満)への投与は可能な限り避け、やむを得ず投与する場合は、1回15.8mgを1日2回投与すること〔5.1、8.2、9.2.1、11.1.2、16.6.1参照〕。
3. 1. 軽度又は中等度の肝機能障害患者(Child－Pugh分類A及びChild－Pugh分類B)では、1回15.8mgを1日2回投与すること〔9.3.2、16.6.2参照〕。
4. 1. 中程度のCYP3A4阻害作用を有する薬剤と併用する場合、1日量を23.7mg(朝15.8mg、夜7.9mg)とすること〔10.2、16.7.3参照〕。
5. 1. 腎機能悪化した場合、次を目安に、本剤を減量又は中止すること〔5.1、8.2、9.2.1、9.2.2、11.1.2、16.6.1参照〕。

   ・ eGFRが60mL/min/1.73㎡未満で投与開始時から20%超低下した場合、1回7.9mg(1日量として15.8mg)を減量すること(減量後は、2週間以内にeGFR値を確認し、20%超の低下が持続する場合は、さらに1回7.9mg(1日量として15.8mg)を減量すること)。

   ・ eGFRが60mL/min/1.73㎡未満で投与開始時から30%超低下した場合、本剤の投与を中止すること。

6. 1. 血圧上昇し、降圧剤等による適切な治療を行っても十分にコントロールできない場合は、本剤の投与を中止すること〔8.3参照〕。
7. 1. 投与開始後6箇月以内に治療の効果を確認し、投与継続の要否を検討すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 重篤な感染症(10.1%)：肺炎(4.1%)、胃腸炎(1.5%)、尿路感染(1.1%)を含む感染症があらわれ、致死的経過をたどることがある〔1.1、8.1参照〕。

3. 1.2. 急性腎障害(3.4%)〔7.2、7.5、8.2、9.2.1、9.2.2、16.6.1参照〕。

4. 1. その他の副作用
   1. 感染症：(10%以上)上気道感染(24.0%)、(10%未満)インフルエンザ、帯状疱疹。
   2. 血液：(10%以上)貧血。
   3. 免疫系：(頻度不明)過敏症。
   4. 代謝：(10%未満)高カリウム血症、食欲減退。
   5. 精神神経系：(10%以上)頭痛、(10%未満)痙攣発作、振戦。
   6. 循環器：(10%以上)高血圧(20.6%)。
   7. 呼吸器：(10%以上)咳嗽。
   8. 消化器：(10%以上)下痢、腹痛、(10%未満)悪心、歯肉増殖、消化不良。
   9. 皮膚：(10%未満)脱毛症、多毛症。

   10. 腎および尿路：(10%以上)糸球体濾過率減少(26.2%)。

       発現頻度は海外第2相及び国際共同第3相試験に基づく。

(警告)

1. 1. 本剤の投与により、重篤な感染症により致死的経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設で、本剤についての十分な知識をもつ医師のもとで使用すること〔8.1、11.1.1参照〕。
2. 1. 本剤の投与はループス腎炎の治療に十分精通している医師のもとで行うこと。

(禁忌)

1. 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2. 1. 強いCYP3A4阻害作用を有する薬剤投与中(イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、リトナビル含有製剤、アタザナビル硫酸塩、ダルナビル エタノール付加物、ホスアンプレナビルカルシウム水和物、コビシスタット含有製剤、クラリスロマイシン含有製剤、セリチニブ、エンシトレルビル フマル酸)の患者〔10.1参照〕。
3. 1. 生ワクチンを接種しないこと〔10.1参照〕。

(重要な基本的注意)

1. 1. 日和見感染を含む感染症が発現又は日和見感染悪化を含む感染症悪化することがあるので、十分注意すること〔1.1、11.1.1参照〕。
2. 1. 重篤な腎障害があらわれることがあるため、投与開始前、投与開始後1箇月間は隔週、以降も定期的に腎機能検査を行うこと〔5.1、7.2、7.5、9.2.1、9.2.2、11.1.2参照〕。
3. 1. 血圧上昇することがあるため、定期的に血圧を確認し、血圧が上昇した場合は降圧剤等による適切な治療を行うこと〔7.6参照〕。
4. 1. 痙攣発作、振戦、可逆性後白質脳症症候群(PRES)等の神経症状があらわれるおそれがあるため、本剤投与中は定期的に患者の状態を観察し、症状が認められた場合には本剤を減量又は中止すること。
5. 1. 本剤を含むカルシニューリン阻害薬による、重篤な高カリウム血症が報告されているため、本剤投与中は血清カリウム濃度を定期的に測定すること〔10.2参照〕。
6. 1. カルシニューリン阻害薬による、高血糖が報告されているため、本剤投与中は定期的に血糖値等を確認すること。
7. 1. 過度の免疫抑制により、リンパ腫及び他の悪性腫瘍が発現するおそれがあるので、十分注意すること〔15.1.1参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. QT延長のおそれ又はその既往歴のある患者：低カリウム血症等のQT延長のリスク因子を有する患者においてQT延長が起こるおそれがある〔10.2参照〕。

(腎機能障害患者)

1. 2.1. 重度腎機能障害(eGFR 30mL/min/1.73㎡未満)のある患者：可能な限り投与を避けること、血中濃度が上昇するおそれがあるため、やむを得ず投与する場合には、用量を減量するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること(重度の腎機能障害のあるループス腎炎患者を対象とした臨床試験は実施していない)〔5.1、7.2、7.5、8.2、11.1.2、16.6.1参照〕。

2. 2.2. 中等度腎機能障害(eGFR30mL/min/1.73㎡以上45mL/min/1.73㎡以下)のある患者：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(中等度の腎機能障害のあるループス腎炎患者を対象とした臨床試験は実施していない)〔5.1、7.5、8.2、11.1.2、16.6.1参照〕。

(肝機能障害患者)

1. 3.1. 重度肝機能障害のある患者(Child－Pugh分類C)：可能な限り投与を避けること、血中濃度が上昇するおそれがある(重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない)。

2. 3.2. 軽度及び中等度肝機能障害のある患者(Child－Pugh分類A及びB)：用量を減量すること(血中濃度が上昇するおそれがある)〔7.3、16.6.2参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(動物実験では、妊娠ラットに経口投与した場合、体表面積換算で臨床用量＊の約5倍(4mg/kg/日)で胎仔体重低値及び胎仔骨化遅延が認められ、また、妊娠ウサギに経口投与した場合、体表面積換算で臨床用量＊の約2倍(1.6mg/kg/日)で胎仔体重の低値が、約8.2倍(6.5mg/kg/日)で胎仔胸骨未骨化等が認められた)。

＊)本剤7.9mgを60kgの患者に1回23.7mgを1日2回経口投与したときの投与量(0.79mg/kg/日)。

(授乳婦)

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(ヒトで乳汁中への移行が報告されている)。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に生理機能が低下している)。

(相互作用)

本剤は、主としてCYP3A4により代謝される。また、P糖蛋白の基質であるとともに、P糖蛋白、有機アニオン輸送ポリペプチド(OATP)1B1及びOATP1B3への阻害作用を有する〔16.4、16.7.6参照〕。

1. 1. 併用禁忌：
   1. 強いCYP3A4阻害作用を有する薬剤(アゾール系抗真菌剤(イトラコナゾール(イトリゾール)、ボリコナゾール(ブイフェンド)、ポサコナゾール(ノクサフィル))、リトナビル含有製剤(ノービア、パキロビッド、カレトラ)、アタザナビル硫酸塩(レイアタッツ)、ダルナビル エタノール付加物(プリジスタ、プリジスタナイーブ)、ホスアンプレナビルカルシウム水和物(レクシヴァ)、コビシスタット含有製剤(ゲンボイヤ、プレジコビックス、シムツーザ)、クラリスロマイシン含有製剤(クラリシッド、クラリス、ボノサップ、ラベキュア)、セリチニブ(ジカディア)、エンシトレルビル フマル酸(ゾコーバ))〔2.2、16.7.1参照〕[代謝酵素の阻害により、本剤の作用が増強するおそれがある(本剤の代謝酵素であるCYP3A4を阻害し、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
   2. 生ワクチン(乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、乾燥BCG等)〔2.3参照〕[類薬による免疫抑制下で生ワクチン接種により発症したとの報告がある(免疫抑制作用により発症の可能性が増加する)]。
2. 1. 併用注意：
   1. 中程度のCYP3A4阻害作用を有する薬剤(フルコナゾール、ジルチアゼム、シメチジン、ベラパミル等)〔7.4、16.7.3参照〕[代謝酵素の阻害により、本剤の作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量すること(本剤の代謝酵素であるCYP3A4を阻害し、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
   2. グレープフルーツ含有食品〔7.4、16.7.3参照〕[代謝酵素の阻害により、本剤の作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量すること(本剤の代謝酵素であるCYP3A4を阻害し、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
   3. 中程度以上のCYP3A4誘導作用を有する薬剤(リファンピシン、エファビレンツ等、セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)含有食品(St.John’s Wort))〔16.7.2参照〕[代謝酵素の誘導により、本剤の作用が減弱するおそれがある(本剤の代謝酵素であるCYP3A4を誘導し、本剤の血中濃度を低下させる)]。
   4. HMG－CoA還元酵素阻害剤(シンバスタチン等)〔16.7.5参照〕[本剤によりHMG－CoA還元酵素阻害剤の血中濃度が上昇し副作用の発現頻度が増加するおそれがある(本剤はOATP1B1/3を阻害しHMG－CoA還元酵素阻害剤の血中濃度を上昇させるおそれがある)]。
   5. ジゴキシン〔16.7.4参照〕[本剤によりジゴキシンの作用が増強されるおそれがあるので、ジゴキシンを減量するなど慎重に投与すること(本剤はP糖蛋白を阻害し、ジゴキシンの血漿中濃度を上昇させる)]。
   6. カリウム製剤、カリウム保持性利尿剤(スピロノラクトン、トリアムテレン等、抗アルドステロン薬、エプレレノン等)、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(エナラプリルマレイン酸塩等)、アンジオテンシン2受容体拮抗薬(ロサルタンカリウム等)、レニン阻害薬(アリスキレンフマル酸塩等)、非ステロイド性消炎鎮痛剤(ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン等)、ジゴキシン、β－遮断剤、ヘパリン〔8.5参照〕[高カリウム血症があらわれるおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること(高カリウム血症の副作用が相互に増強される)]。
   7. 腎毒性のある薬剤(アムホテリシンB、アミノ糖系抗生物質、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、非ステロイド性抗炎症剤等)[腎障害が発現することがある(腎毒性が相互に増強される)]。
   8. 不活化ワクチン(不活化インフルエンザワクチン等)[不活化ワクチンの作用を減弱させることがある(免疫抑制作用によりワクチンに対する免疫が得られないおそれがある)]。
   9. PUVA療法を含む紫外線療法〔15.1.1参照〕[PUVA療法を含む紫外線療法との併用は皮膚癌発現のリスクを高める危険性があるため、やむを得ず併用する場合は定期的に皮膚癌又は前癌病変の有無を観察すること(PUVA療法により皮膚癌が発生したとの報告があり、本剤併用による免疫抑制下では皮膚癌の発現を促進する可能性がある)]。
   10. 免疫抑制作用を有する薬剤(免疫抑制剤(副腎皮質ホルモン剤等)、抗リウマチ薬(DMARD)(メトトレキサート等))〔15.1.1参照〕[過度の免疫抑制が起こることがある(ともに免疫抑制作用を有する)]。
   11. QT延長を起こすことが知られている薬剤(ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン等)〔9.1.1参照〕[QT延長を起こすおそれがある(これらの薬剤では単独投与でもQT延長がみられている)]。

(過量投与)

1. 1. 症状

   本剤の過量投与の報告は限られているが、過量投与により、振戦、頻脈が現れたとの報告がある。

2. 1. 処置

   過量投与時、特異的な解毒剤はない。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

2. 1.1. PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

3. 1.2. 服用直前にPTPシートからカプセルを取り出すよう指導すること〔20.取扱い上の注意の項参照〕。

4. 1.3. 本剤はカプセルを開けたり、つぶしたり、分割せずそのまま水で服用するよう指導すること。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

2. 1.1. 免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍(特にリンパ腫、皮膚がん等)の発生率が高いとする報告がある〔8.7、10.2参照〕。

(取扱い上の注意)

吸湿性を有するためPTP包装のまま保存すること〔14.1.2参照〕。

(保管上の注意)

室温保存。