ボセンタン成人用DS6.25%「モチダ」の添付文書

肺動脈性肺高血圧症(WHO機能分類クラス2、3及び4)。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 特発性又は遺伝性PAH及び結合組織病に伴うPAH以外のPAHにおける有効性・安全性は確立していない(PAH：肺動脈性肺高血圧症)。
2. 1. 本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。

用時懸濁し、通常、成人には、投与開始から4週間は、ボセンタンとして1回62.5mg(ドライシロップとして1g)を1日2回朝夕食後に経口投与する。投与5週目から、ボセンタンとして1回125mg(ドライシロップとして2g)を1日2回朝夕食後に経口投与する。

なお、用量は患者の症状、忍容性などに応じ適宜増減するが、最大1日250mg(ドライシロップとして4g)までとする。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 本剤投与中に、AST又はALT値が基準値上限の3倍を超えた場合、用量調節と肝機能検査を次の基準を参考に行うこと〔1.警告の項、7.2、8.1、9.3.1、9.3.2、11.1.1参照〕。
   1. AST値)3及び≦5×ULN/ALT値)3及び≦5×ULN：減量又は投与を中止し、その後少なくとも2週間毎にAST、ALT値を測定し、それらが治療前値に回復した場合は、適宜投与を継続又は再開する(再投与する場合は、開始用量から始め、AST、ALT値は3日以内に確認し、2週間後に再度確認後、基準値上限の3倍を超えた場合の投与法と肝機能検査の実施時期を参考にして投与する)。
   2. AST値)5及び≦8×ULN/ALT値)5及び≦8×ULN：投与を中止し、その後少なくとも2週間毎にAST、ALT値を測定し、それらが治療前値に回復した場合は、投与の再開を考慮する(再投与する場合は、開始用量から始め、AST、ALT値は3日以内に確認し、2週間後に再度確認後、基準値上限の3倍を超えた場合の投与法と肝機能検査の実施時期を参考にして投与する)。

   3. AST値)8×ULN/ALT値)8×ULN：投与を中止し再投与してはならない。

      ULN：基準値上限。

2. 1. AST値上昇、ALT値上昇が肝障害の臨床症状、例えば、嘔気、嘔吐、発熱、腹痛、黄疸、嗜眠又は疲労、インフルエンザ様症状(関節痛、筋痛、発熱)などを伴う場合、又はビリルビン値が基準値上限の2倍以上の場合は投与を中止すること〔1.警告の項、7.1、8.1、9.3.1、9.3.2、11.1.1参照〕。
3. 1. 体重40kg未満の患者では忍容性を考慮し、投与5週目以降もボセンタンとして1回62.5mg(ドライシロップとして1g)を1日2回朝夕食後に経口投与することを考慮するなど、増量は慎重に検討すること。
4. 1. 本剤とボセンタン水和物分散錠(小児用製剤)は生物学的に同等ではなく、ボセンタン水和物分散錠は本剤と比較してバイオアベイラビリティが低いため、互換使用を行わないこと(ボセンタン水和物分散錠64mgの本剤62.5mgに対するCmax比及びAUC比の平均値はそれぞれ0.82及び0.87)〔16.1.1参照〕。
5. 1. 本剤からボセンタン水和物分散錠(小児用製剤)への切り替えやボセンタン水和物分散錠から本剤への切り替えを行う場合、曝露量変動することがあるため、切り替え後は患者の状態に留意し、十分な観察を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 重篤な肝機能障害(1.3%)：AST上昇、ALT上昇等を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがある〔1.警告の項、7.1、7.2、8.1、9.3.2参照〕。

3. 1.2. 汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血(頻度不明)：汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血(ヘモグロビン減少)があらわれることがある〔8.3参照〕。

4. 1.3. 心不全、うっ血性心不全(頻度不明)：心不全増悪することがあるので、投与中は観察を十分に行い、体液貯留、急激な体重増加、心不全症状増悪・徴候増悪(息切れ増悪、動悸増悪、心胸比増大増悪、胸水増悪等)あるいは心不全症状・徴候(息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等)が発現した場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

5. 1. その他の副作用
   1. 神経系障害：(10%以上)頭痛、(10%未満)体位性めまい、(頻度不明)浮動性めまい。
   2. 心臓障害：(10%未満)動悸。
   3. 血管障害：(10%未満)ほてり、潮紅、血圧低下。
   4. 呼吸器、胸郭及び縦隔障害：(頻度不明)呼吸困難。
   5. 胃腸障害：(頻度不明)悪心、嘔吐、下痢。
   6. 肝胆道系障害：(10%以上)肝機能異常。
   7. 皮膚及び皮下組織障害：(頻度不明)皮膚炎、皮膚そう痒症、発疹。
   8. 筋骨格系及び結合組織障害：(10%以上)筋痛、(10%未満)背部痛。
   9. 全身障害及び投与局所様態：(10%以上)倦怠感、(10%未満)下肢浮腫、疲労、(頻度不明)発熱、浮腫。
   10. 臨床検査：(10%以上)AST上昇、ALT上昇、γ－GT上昇(γ－GTP上昇)、白血球数減少、ヘモグロビン減少、(10%未満)ALP上昇、赤血球数減少、好酸球数増加、ヘマトクリット減少、(頻度不明)血小板数減少、ビリルビン上昇。
   11. 代謝及び栄養障害：(頻度不明)体液貯留。

(警告)

本剤投与により肝機能障害が発現するため、肝機能検査を必ず投与前に行い、投与中においても、少なくとも1ヵ月に1回実施すること。なお、投与開始3ヵ月間は2週に1回の肝機能検査が望ましい。肝機能検査値異常が認められた場合はその程度及び臨床症状に応じて、減量及び投与中止など適切な処置をとること〔7.1、7.2、8.1、9.3.1、9.3.2、11.1.1参照〕。

(禁忌)

1. 1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔9.4生殖能を有する者、9.5妊婦の項参照〕。
2. 1. 中等度肝障害あるいは重度肝障害のある患者〔9.3.1参照〕。
3. 1. シクロスポリン投与中又はタクロリムス投与中の患者〔10.1、16.7.1参照〕。
4. 1. グリベンクラミド投与中の患者〔10.1、16.7.2参照〕。
5. 1. 本剤及び本剤の成分に過敏症の既往歴のある患者。

(重要な基本的注意)

1. 1. 肝機能検査を必ず投与前に行い、投与中においても、少なくとも1ヵ月に1回実施する(なお投与開始3ヵ月間は2週に1回の検査が望ましい)〔1.警告の項、7.1、7.2、9.3.1、9.3.2、11.1.1参照〕。
2. 1. 本剤投与を中止する場合には、併用薬(ワルファリンなど)の使用状況などにより、必要に応じ漸減を考慮すること〔9.1.2、10.2、16.7.3、16.7.5参照〕。
3. 1. ヘモグロビン減少、血小板減少等が起こる可能性があるので、投与開始時及び投与開始後4ヵ月間は毎月、その後は3ヵ月に1回の頻度で血液検査を行うこと〔11.1.2参照〕。
4. 1. 本剤の投与により肺水腫の徴候が見られた時は、肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮すること。
5. 1. 本剤の投与を少なくとも8週間(目標投与量に達してから最低4週間投与)行ったにも拘らず、臨床症状の悪化がみられた場合には、他の治療法を検討すること。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 低血圧の患者：血圧を一層低下させるおそれがある。

2. 1.2. ワルファリン投与中の患者：本剤投与開始時、増量・減量時及び中止時には必ずINR値の確認を行い、ワルファリン投与量の調節を行うこと(適切なINR値になるまでは2週に1回の検査が望ましい)、本剤との併用によりワルファリンの効果が減弱することがある〔8.2、10.2、16.7.3参照〕。

3. 1.3. 重度左心室機能不全を合併症にもつ患者：体液貯留の徴候(例えば体重増加)に対して経過観察を行い、徴候が認められた場合には、利尿剤の投与開始、又は投与中の利尿剤の増量などを考慮すること。本剤投与開始前に体液貯留が認められた患者には利尿剤の投与を検討すること。

(肝機能障害患者)

1. 3.1. 中等度肝障害あるいは重度肝障害のある患者：投与しないこと(肝機能障害を増悪させるおそれがある)〔1.警告の項、2.2、7.1、7.2、8.1参照〕。

2. 3.2. 投与開始前のAST・ALT値のいずれかが基準値上限の3倍を超える又は投与開始前のAST・ALT値の両方が基準値上限の3倍を超える患者：肝機能障害を増悪させるおそれがある〔1.警告の項、7.1、7.2、8.1、11.1.1参照〕。

(生殖能を有する者)

生殖能を有する者：避妊薬単独での避妊をさける、本剤投与開始前及び投与期間中は、毎月妊娠検査を実施すること〔2.1、9.5妊婦の項参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと(動物実験で催奇形性が報告されている)〔2.1、9.4生殖能を有する者の項参照〕。

(授乳婦)

本剤投与中は授乳しないことが望ましい(ヒトにおいて本剤が乳汁中に移行するとの報告がある)。

(小児等)

1. 7.1. 低出生体重児、新生児又は乳児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

2. 7.2. 小児等へボセンタンを投与する場合には、ボセンタン水和物分散錠(小児用製剤)の電子添文を参照すること。

(高齢者)

一般に生理機能が低下していることが多い。

(相互作用)

本剤は、主に薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP2C9、CYP3A4)で代謝される。一方で本剤はCYP2C9、CYP3A4の誘導物質である。また、in vitro試験において本剤はCYP2C19に誘導作用を示した〔16.4参照〕。

1. 1. 併用禁忌：

   1. シクロスポリン：

      ①. シクロスポリン(サンディミュン、ネオーラル)〔2.3、16.7.1参照〕[本剤の血中濃度が急激に上昇し本剤の副作用が発現するおそれがある(シクロスポリンのCYP3A4活性阻害作用及び輸送タンパク質阻害による肝細胞への取込み阻害により、本剤の血中濃度を上昇させる)]。

      ②. シクロスポリン(サンディミュン、ネオーラル)〔2.3、16.7.1参照〕[シクロスポリンの血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある(本剤のCYP3A4誘導作用により、シクロスポリンの血中濃度を低下させる)]。

   2. タクロリムス：

      ①. タクロリムス(プログラフ)〔2.3、16.7.1参照〕[本剤の血中濃度が急激に上昇し本剤の副作用が発現するおそれがある(タクロリムスは主にCYP3A4で代謝され、シクロスポリンと同等以上に本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある)]。

      ②. タクロリムス(プログラフ)〔2.3、16.7.1参照〕[タクロリムスの血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある(本剤のCYP3A4誘導作用により、タクロリムスの血中濃度を低下させる)]。

   3. グリベンクラミド(オイグルコン、ダオニール)〔2.4、16.7.2参照〕[肝酵素値上昇の発現率が2倍に増加した(胆汁酸塩の排泄を競合的に阻害し、肝細胞内に胆汁酸塩の蓄積をもたらし、一部の胆汁酸塩の肝毒性作用により、二次的にトランスアミナーゼの上昇をもたらす可能性がある)]。

2. 1. 併用注意：
   1. ワルファリン〔8.2、9.1.2、16.7.3参照〕[ワルファリンの血中濃度が低下することがあるため、ワルファリンを併用する際には、凝血能の変動に十分注意しながら、必要に応じ用量を調整すること(本剤のCYP2C9及びCYP3A4誘導作用により、ワルファリンの血中濃度を低下させる)]。
   2. ケトコナゾール(経口剤、注射剤は国内未発売)〔16.7.4参照〕[本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある(ケトコナゾールのCYP3A4阻害作用により、本剤の血中濃度を上昇させる)]。
   3. フルコナゾール〔16.7.4参照〕[本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある(フルコナゾールのCYP2C9及びCYP3A4阻害作用により、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある)]。
   4. HMG－CoA還元酵素阻害薬(シンバスタチン等)〔8.2、16.7.5参照〕[シンバスタチンの血中濃度が低下し、シンバスタチンの効果が減弱し、また、CYP3A4又はCYP2C9により代謝されるスタチン製剤及びその活性水酸化物の血中濃度を低下させ効果を減弱させる可能性があるため、これらの薬剤を併用する場合には、血清コレステロール濃度を測定し、必要に応じ用量を調整すること(本剤のCYP3A4又はCYP2C9誘導作用により、シンバスタチン及びこれらの酵素により代謝されるスタチン製剤の血中濃度を低下させる)]。
   5. リファンピシン〔16.7.6参照〕[本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある(リファンピシンのCYP2C9及びCYP3A4誘導作用により、本剤の血中濃度を低下させる)]。

   6. Ca拮抗薬：

      ①. Ca拮抗薬(アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム等)[血圧低下を助長するおそれがある(両剤の薬理学的な相加作用等が考えられる)]。

      ②. Ca拮抗薬(アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム等)[Ca拮抗薬の血中濃度が低下する可能性がある(本剤のCYP3A4誘導作用により、Ca拮抗薬の血中濃度を低下させる可能性がある)]。

   7. 経口避妊薬〔16.7.7参照〕[経口避妊薬の血中濃度が低下し避妊効果が得られないおそれがある(本剤のCYP3A4誘導作用により、経口避妊薬の血中濃度を低下させる)]。

   8. グレープフルーツジュース[本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがあるので、本剤投与時はグレープフルーツジュースを摂取しないようにすること(グレープフルーツジュースに含まれる成分のCYP3A4阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある)]。

   9. セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)含有食品[本剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないようにすること(セイヨウオトギリソウに含まれる成分のCYP3A4誘導作用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある)]。

   10. プロスタグランジン系薬物(ベラプロストナトリウム、エポプロステノールナトリウム)[血圧低下を助長するおそれがある(両剤の薬理学的な相加作用等が考えられる)]。

   11. PDE5阻害薬：

       ①. PDE5阻害薬(シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル)〔16.7.8参照〕[血圧低下を助長するおそれがある(両剤の薬理学的な相加作用等が考えられる)]。

       ②. PDE5阻害薬(シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル)〔16.7.8参照〕[PDE5阻害薬の血中濃度が低下する可能性がある(本剤のCYP3A4誘導作用により、この酵素で代謝されるPDE5阻害薬の血中濃度を低下させる可能性がある)]。

       ③. PDE5阻害薬(シルデナフィルクエン酸塩)〔16.7.8参照〕[シルデナフィルの血中濃度が低下し、本剤の血中濃度が上昇する(本剤のCYP3A4誘導作用により、シルデナフィルの血中濃度を低下させ、また、機序は不明であるが、シルデナフィルは本剤の血中濃度を上昇させる)]。

   12. HIV感染症治療薬(リトナビル等)[本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある(これらの薬剤のCYP3A4阻害作用により、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある)]。

(過量投与)

1. 1. 症状

   外国において、健康男性にボセンタン2400mgを単回経口投与した時、主な有害事象は、軽度から中等度の頭痛であった。市販後において、ボセンタン10000mgを投与された1例の男性患者では、悪心、嘔吐、低血圧、浮動性めまい、発汗、霧視が発現したが、24時間の血圧管理の下、回復した。

2. 1. 処置

   過量投与時、ボセンタンは血漿タンパクとの親和性が高いため、透析により除去できないと考えられる。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤調製時の注意

   ドライシロップ製剤は用時調製の製剤であるので、調製後の保存は避け、水に懸濁後は速やかに使用すること。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

   海外において、本剤の投与により肝硬変及び肝不全があらわれたとの報告がある。

2. 1. 非臨床試験に基づく情報

   エンドセリン受容体拮抗薬の一部において、10週以上の投与により雄ラットで輸精管萎縮、精子数減少、受胎率低下が認められた。

(保管上の注意)

室温保存。