バルプロ酸ナトリウム徐放U顆粒40%「アメル」の添付文書

1. 各種てんかん(小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作)及びてんかんに伴う性格行動障害(不機嫌・易怒性等)の治療。

2. 躁病及び躁うつ病の躁状態の治療。

3. 片頭痛発作の発症抑制。

(効能・効果に関連する使用上の注意)

片頭痛発作の発症抑制：本剤は、片頭痛発作の急性期治療のみでは日常生活に支障を来している患者にのみ投与する。

1. 各種てんかん(小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作)及びてんかんに伴う性格行動障害(不機嫌・易怒性等)の治療、躁病及び躁うつ病の躁状態の治療：バルプロ酸ナトリウムとして400～1200mgを1日1回経口投与する。但し、年齢、症状に応じ適宜増減する。

2. 片頭痛発作の発症抑制：バルプロ酸ナトリウムとして400～800mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状に応じ適宜増減するが、1日量として1000mgを超えない。

各種てんかん及びてんかんに伴う性格行動障害：本剤の各種てんかん及びてんかんに伴う性格行動障害に対する使用においては、使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

躁病及び躁うつ病の躁状態、片頭痛発作の発症抑制：本剤の躁病及び躁うつ病の躁状態、片頭痛発作の発症抑制に対する使用においては、厚生省「適応外使用に係る医療用医薬品の取扱いについて(研第4号・医薬審第104号)」通知に該当する医療用医薬品として承認されたため、副作用発現頻度が明確となる国内での調査を実施していない。

1. 重大な副作用(頻度不明)

   1. 劇症肝炎等の重篤な肝障害、黄疸、脂肪肝等を起こすことがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
   2. 高アンモニア血症を伴う意識障害が現れることがあるので、定期的にアンモニア値を測定するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   3. 溶血性貧血、赤芽球癆、汎血球減少、重篤な血小板減少、顆粒球減少が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
   4. 急性膵炎が現れることがあるので、激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状が現れたり、膵酵素値上昇が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
   5. 間質性腎炎、ファンコニー症候群が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
   6. 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis：TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens－Johnson症候群)が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
   7. 過敏症症候群が現れることがあるので、観察を十分に行い、初期症状として発疹、発熱がみられ、更にリンパ節腫脹、肝機能障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等の症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う(なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意する)。
   8. 脳萎縮、認知症様症状(健忘、見当識障害、言語障害、寡動、知能低下、感情鈍麻等)、パーキンソン様症状(静止時振戦、硬直、姿勢異常・歩行異常等)が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う(なお、これらの症状が発現した例では中止により、ほとんどが1～2カ月で回復している)。
   9. 横紋筋融解症が現れることがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK上昇(CPK上昇)、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   10. 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)が現れることがあるので、観察を十分に行い、低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム量増加、高張尿等が現れた場合には水分摂取の制限等の適切な処置を行う。
   11. 間質性肺炎、好酸球性肺炎が現れることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱等が認められた場合には、速やかに胸部X線、速やかに胸部CT等の検査を実施し、間質性肺炎、好酸球性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。

2. その他の副作用：このような副作用が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量・休薬等の適切な処置を行う。

   1. 皮膚：(頻度不明)脱毛。
   2. 精神神経系：(頻度不明)眩暈、傾眠、頭痛、不眠、振戦、失調、不穏、視覚異常、感覚変化、抑うつ。
   3. 消化器：(頻度不明)悪心・嘔吐、胃部不快感、口内炎、食欲不振、腹痛、下痢、便秘、食欲亢進。
   4. 肝臓：(頻度不明)AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、Al－P上昇。
   5. 血液：(頻度不明)貧血、白血球減少、低フィブリノゲン血症、好酸球増多、血小板凝集能低下。
   6. 過敏症：(頻度不明)発疹。
   7. 泌尿器：(頻度不明)夜尿・頻尿、血尿、尿失禁。
   8. 生殖器：(頻度不明)月経異常(月経不順、無月経)、多嚢胞性卵巣。
   9. その他：(頻度不明)高アンモニア血症、体重増加、倦怠感、浮腫、鼻血、口渇、歯肉肥厚、発熱、カルニチン減少。

(禁忌)

(効能共通)

1. 重篤な肝障害のある患者[肝障害が強く現れるため致死的になる恐れがある]。

2. 本剤投与中はカルバペネム系抗生物質を併用しない(パニペネム・ベタミプロン、メロペネム水和物、イミペネム水和物・シラスタチンナトリウム、レレバクタム水和物・イミペネム水和物・シラスタチンナトリウム、ビアペネム、ドリペネム水和物、テビペネム ピボキシル)。

3. 尿素サイクル異常症の患者[重篤な高アンモニア血症が現れることがある]。

(片頭痛発作の発症抑制)

1. 〈片頭痛発作の発症抑制〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性。

(原則禁忌)

(各種てんかん及びてんかんに伴う性格行動障害の治療、躁病及び躁うつ病の躁状態の治療)

妊婦又は妊娠している可能性〈てんかん・躁病及び躁うつ病〉のある女性。

(慎重投与)

1. 肝機能障害又はその既往歴のある患者[肝機能障害が強く現れる恐れがある]。

2. 薬物過敏症の既往歴のある患者。

3. 自殺企図の既往及び自殺念慮のある躁病及び自殺念慮のある躁うつ病の躁状態の患者[症状が悪化する恐れがある]。

4. 次のような尿素サイクル異常症が疑われる患者[重篤な高アンモニア血症が現れる恐れがある]；1)原因不明の脳症若しくは原因不明の昏睡の既往のある患者、2)尿素サイクル異常症又は原因不明の乳児死亡の家族歴のある患者。

(重要な基本的注意)

1. 本剤で催奇形性が認められているため、妊娠する可能性のある女性に使用する場合には、本剤による催奇形性について十分に説明し、本剤の使用が適切であるか慎重に判断する。

2. てんかん患者においては、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態が現れることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行う(なお、高齢者、虚弱者の場合には特に注意する)。

3. 片頭痛患者においては、本剤は発現した頭痛発作を緩解する薬剤ではないので、片頭痛患者において、本剤投与中に頭痛発作が発現した場合には必要に応じて頭痛発作治療薬を頓用させる。投与前にこのことを患者に十分に説明しておく。

4. 片頭痛患者においては、本剤投与中は症状の経過を十分に観察し、片頭痛患者において、頭痛発作発現の消失・軽減により患者の日常生活への支障がなくなったら一旦本剤の投与を中止し、投与継続の必要性について検討し、なお、症状の改善が認められない場合には、漫然と投与を継続しない。

5. 重篤な肝障害(投与初期6カ月以内に多い)が現れることがあるので、投与初期6カ月間は定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察する。その後も連用中は定期的に肝機能検査を行うことが望ましい。また、肝障害とともに急激な意識障害が現れることがあるので、このような症状が現れた場合には、直ちに適切な処置を行う。

6. 連用中は定期的に腎機能検査、血液検査を行うことが望ましい。

7. 尿素サイクル異常症が疑われる患者においては、本剤投与前にアミノ酸分析等の検査を考慮し、なお、このような患者では本剤投与中は、アンモニア値の変動に注意し、十分な観察を行う。

8. 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意する。

9. 本剤は製剤学的にバルプロ酸ナトリウムの溶出を制御して徐放化させたものであり、服用後一定時間消化管内に滞留する必要があるので、重篤な下痢のある患者では血中濃度が十分に上昇しない可能性があるので注意する。

10. 他のバルプロ酸ナトリウム製剤を使用中の患者において使用薬剤を本剤に切り替える場合、血中濃度が変動することがあるので注意する。

(相互作用)

1. 併用禁忌：カルバペネム系抗生物質(パニペネム・ベタミプロン(カルベニン)、メロペネム水和物(メロペン)、イミペネム水和物・シラスタチンナトリウム(チエナム)、レレバクタム水和物・イミペネム水和物・シラスタチンナトリウム(レカルブリオ)、ビアペネム(オメガシン)、ドリペネム水和物(フィニバックス)、テビペネム ピボキシル(オラペネム))[てんかんの発作が再発することがある(バルプロ酸の血中濃度が低下する)]。

2. 併用注意：

   1. バルビツール酸剤(フェノバルビタール等)[バルプロ酸の作用が減弱、併用薬剤の作用が増強することがある(バルプロ酸の血中濃度が低下し、また、併用薬剤の血中濃度を上昇させる)]。
   2. フェニトイン、カルバマゼピン[バルプロ酸の作用が減弱、併用薬剤の作用が増強又は減弱することがある(バルプロ酸の血中濃度が低下し、また、併用薬剤の血中濃度を上昇又は、低下させる)]。
   3. エトスクシミド、アミトリプチリン、ノルトリプチリン[併用薬剤の作用が増強することがある(併用薬剤の血中濃度を上昇させる)]。
   4. クロバザム[バルプロ酸の作用が増強されることがある(機序は不明であるが、バルプロ酸の血中濃度が上昇する)]。
   5. ラモトリギン[併用薬剤の消失半減期が約2倍延長するとの報告がある(肝におけるグルクロン酸抱合が競合する)]。
   6. ロラゼパム(注射剤)[併用薬剤の消失半減期が延長することがある(肝におけるグルクロン酸抱合が競合する)]。
   7. ベンゾジアゼピン系薬剤(ジアゼパム等)、ワルファリン[併用薬剤の作用が増強することがある(遊離型の併用薬剤の血中濃度を上昇させる)]。
   8. サリチル酸系薬剤(アスピリン等)[バルプロ酸の作用が増強されることがある(遊離型バルプロ酸濃度が上昇し、また、バルプロ酸の代謝が阻害される)]。
   9. エリスロマイシン、シメチジン[バルプロ酸の作用が増強されることがある(併用薬剤が肝チトクロームP－450による薬物代謝を抑制し、バルプロ酸の血中濃度が上昇する)]。
   10. クロナゼパム[アブサンス重積(欠神発作重積)が現れたとの報告がある(機序は不明である)]。

(高齢者への投与)

1. 本剤は、血漿アルブミンとの結合性が強いが、高齢者では血漿アルブミンが減少していることが多いため、遊離の薬物の血中濃度が高くなる恐れがあるので、用量に留意して慎重に投与する。

2. てんかん患者においては、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態が現れやすいので慎重に投与する。

3. 片頭痛発作の発症抑制に対する高齢者における安全性及び有効性については、現在までの国内外の臨床試験で明確なエビデンスが得られていない。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

(片頭痛発作の発症抑制)

1. 〈片頭痛発作の発症抑制〉妊婦又は妊娠している可能性がある女性には、投与しない。

(各種てんかん及びてんかんに伴う性格行動障害の治療、躁病及び躁うつ病の躁状態の治療)

1. 妊婦又は妊娠している可能性〈てんかん・躁病及び躁うつ病〉のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する。

2. 妊娠中〈てんかん・躁病及び躁うつ病〉にやむを得ず本剤を投与する場合には、可能な限り単独投与することが望ましい[他の抗てんかん剤(特にカルバマゼピン)と併用して投与された患者の中に、奇形児を出産した例がバルプロ酸ナトリウム製剤単独投与群と比較して多いとの疫学的調査報告がある]。

(効能共通)

1. 二分脊椎児を出産した母親の中に、バルプロ酸ナトリウム製剤の成分を妊娠初期に投与された例が対照群より多いとの疫学的調査報告があり、また、当該製剤の成分を投与された母親に、心室中隔欠損等の心奇形や多指症、口蓋裂、尿道下裂等の外表奇形、その他の奇形児を出産したとの報告がある。また、特有の顔貌を有する児(前頭部突出、両眼離開、鼻根扁平、浅く長い人中溝、薄い口唇等)を出産したとする報告がみられる。

2. 妊娠中の投与により、新生児に呼吸障害、肝障害、低フィブリノゲン血症等が現れることがある。

3. 妊娠中の投与により、新生児に低血糖、退薬症候(神経過敏、過緊張、痙攣、嘔吐)が現れるとの報告がある。

4. 海外で実施された観察研究において、妊娠中に抗てんかん薬を投与されたてんかん患者からの出生児224例を対象に6歳時の知能指数(IQ)[平均値(95%信頼区間)]を比較した結果、バルプロ酸ナトリウム製剤を投与されたてんかん患者からの出生児のIQ[98(95－102)]は、ラモトリギン[108(105－111)]、フェニトイン[109(105－113)]、カルバマゼピン[106(103－109)]を投与されたてんかん患者からの出生児と比較してIQが低いとの報告がある。なお、当該製剤の投与量が1000mg/日(本研究における中央値)未満の場合は[104(99－109)]、1000mg/日を超える場合は[94(90－99)]であった。

5. 海外で実施された観察研究において、妊娠中にバルプロ酸ナトリウム製剤を投与された母親からの出生児508例は、当該製剤を投与されていない母親からの出生児655,107例と比較して、自閉症発症リスクが高かったとの報告がある[調整ハザード比：2.9(95%信頼区間：1.7－4.9)]。

6. 動物実験(マウス)で、本剤が葉酸代謝を阻害し、新生仔先天性奇形に関与する可能性があるとの報告がある。

7. 授乳婦に投与する場合には授乳を避けさせる[ヒト母乳中へ移行することがある]。

(小児等への投与)

1. 低出生体重児、新生児に対する安全性は確立していない(使用経験が少ない)。

2. 片頭痛発作の発症抑制に対する小児における安全性及び有効性については、現在までの国内外の臨床試験で明確なエビデンスが得られていない。

(過量投与)

1. 症状：誤飲や自殺企図による過量服用により意識障害(傾眠、昏睡)、痙攣、呼吸抑制、高アンモニア血症、脳水腫を起こした例が報告されており、外国では死亡例が報告されている(本剤は徐放性製剤であるため、症状が遅れて現れることがある)。

2. 処置：過量投与時、意識の低下、嚥下反応の消失がなければ早期に胃洗浄を行い、下剤、活性炭投与を行い、尿排泄を促進し、一般的な支持・対症療法を行い、また必要に応じて直接血液灌流、血液透析を行う(ナロキソンの投与が有効であったとする報告がある)。

(適用上の注意)

1. 保存時：本剤は徐放性製剤であり、製剤の吸湿により溶出が加速されることがあるので、吸湿しないように保存させる。

2. 服用時：

   1. 本剤は徐放性製剤であり、製剤を噛み砕くことにより溶出が加速されることがあるので、薬剤を噛み砕かないで服用させる。
   2. 本剤投与後に白色の粒子が糞便中に排泄されるが、これは賦形剤の一部である。

(その他の注意)

海外で実施されたバルプロ酸ナトリウム製剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く(抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%)、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1,000人あたり1.9人多いと計算された(95%信頼区間：0.6－3.9)。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算されている。

(取扱い上の注意)

1. 本剤は吸湿することがあるので開封後の保存には注意する。

2. 安定性試験：最終包装製品を用いた長期保存試験(室温、3年間)の結果、外観及び含量等は規格の範囲内であり、バルプロ酸ナトリウム徐放U顆粒40%「アメル」は通常の市場流通下において3年間安定であることが確認された。

(保管上の注意)

気密容器。