献血ノンスロン1500注射用 - 添付文書 | MEDLEY(メドレー)
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献血ノンスロン1500注射用

献血ノンスロン1500注射用の添付文書

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効果・効能

  1. 先天性アンチトロンビン3欠乏に基づく血栓形成傾向。

  2. アンチトロンビン3低下を伴う汎発性血管内凝固症候群(DIC)。

  3. アンチトロンビン3低下を伴う門脈血栓症。

(効能・効果に関連する使用上の注意)

アンチトロンビン3低下を伴う門脈血栓症:完全閉塞した門脈血栓症、陳旧性門脈血栓症に対する本剤の有効性は期待できないので、他の治療法を考慮する。

用法・用量

本剤を添付の注射用水で溶解し、緩徐に静注もしくは点滴静注する。

  1. 先天性アンチトロンビン3欠乏に基づく血栓形成傾向:本剤1日1000~3000国際単位(又は20~60国際単位/kg)を投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。

  2. アンチトロンビン3低下を伴う汎発性血管内凝固症候群(DIC):アンチトロンビン3が正常の70%以下に低下した場合、ヘパリンの持続点滴静注のもとに、本剤1日1500国際単位(又は30国際単位/kg)を投与する。但し、産科的、外科的DICなどで緊急処置として本剤を使用する場合には、1日1回40~60国際単位/kgを投与する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。

  3. アンチトロンビン3低下を伴う門脈血栓症:アンチトロンビン3が正常の70%以下に低下した場合、本剤1日1500国際単位(又は30国際単位/kg)を5日間投与する。本剤投与により血栓縮小傾向が認められた場合には、本剤1日1500国際単位(又は30国際単位/kg)の5日間投与を最大2回まで追加で行うことができる。

(用法・用量に関連する使用上の注意)

  1. 先天性アンチトロンビン3欠乏に基づく血栓形成傾向、アンチトロンビン3低下を伴う汎発性血管内凝固症候群(DIC)

    1. 先天性アンチトロンビン3欠乏に基づく血栓形成傾向、アンチトロンビン3低下を伴う汎発性血管内凝固症候群(DIC)では、出血検査等出血管理を十分行いつつ使用する。
    2. 先天性アンチトロンビン3欠乏に基づく血栓形成傾向、アンチトロンビン3低下を伴う汎発性血管内凝固症候群(DIC)では、ヘパリンの併用により出血を助長する危険性のある場合は本剤の単独投与を行う。
  2. アンチトロンビン3低下を伴う汎発性血管内凝固症候群(DIC):DICの場合におけるヘパリンの1日持続点滴は、通常10000単位が適当と考えられるが、臨床症状により適宜増減する(但し、ヘパリンの投与は1時間あたり500単位を超えない)。

  3. アンチトロンビン3低下を伴う門脈血栓症:追加投与は、本剤を5日間投与した後に経過を観察し、腹部超音波検査、CT検査等により効果の判定を行い、縮小傾向が認められたものの効果が不十分な場合に実施し、本剤投与による効果が認められない場合は、追加投与はせずに、他の治療法を考慮する。

副作用

アンチトロンビン3低下を伴う門脈血栓症

国内の臨床試験において、36例中8例(22.2%)で副作用が認められ、その内訳は、好酸球数増加2例(5.6%)、悪心、凝固因子異常、PT-INR(国際標準比)増加、発疹、注射部位皮膚炎、注射部位炎症、発熱、頭痛、血尿各1例(2.8%)であった(効能追加承認時)。

  1. 重大な副作用

    ショック、アナフィラキシー(頻度不明):ショック、アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、呼吸困難、喘鳴、胸内苦悶、血圧低下、チアノーゼ等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

  2. その他の副作用

    1. 過敏症:(0.1~5%未満)発疹、(頻度不明)蕁麻疹等[このような場合には投与を中止し、適切な処置を行う]。
    2. 皮膚:(0.1~5%未満)注射部位皮膚炎、注射部位炎症。
    3. 肝臓:(頻度不明)AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)等。
    4. 消化器:(0.1~5%未満)悪心、(頻度不明)嘔気、嘔吐。
    5. 血液:(0.1~5%未満)凝固因子異常、PT-INR(国際標準比)増加。
    6. その他:(0.1~5%未満)血尿、頭痛、発熱、好酸球数増加、(頻度不明)悪寒、胸部不快感。

使用上の注意

(禁忌)

本剤の成分に対しショックの既往歴のある患者。

(原則禁忌)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(慎重投与)

  1. 溶血性貧血・失血性貧血の患者[ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない(感染した場合には、発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を起こすことがある)]。

  2. 免疫不全患者・免疫抑制状態の患者[ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない(感染した場合には、持続性貧血を起こすことがある)]。

(重要な基本的注意)

患者への説明:本剤の投与にあたっては、疾病の治療における本剤の必要性とともに、本剤の製造に際し感染症の伝播を防止するための安全対策が講じられているが、ヒト血液を原料としていることに由来する感染症伝播のリスクを完全に排除することができないことを、患者に対して説明し、理解を得るよう努める。

  1. 本剤の原材料となる献血者の血液については、HBs抗原、抗HCV抗体、抗HIV-1抗体、抗HIV-2抗体及び抗HTLV-1抗体陰性で、かつALT(GPT)値でスクリーニングを実施している。更に、HBV、HCV及びHIVについて核酸増幅検査(NAT)を実施し、適合した血漿を本剤の製造に使用しているが、当該NATの検出限界以下のウイルスが混入している可能性が常に存在する。その後の製造工程である65℃、96時間の加熱処理及びウイルス除去膜による濾過処理は、HIVをはじめとする各種ウイルスに対し、不活化・除去作用を有することが確認されているが、投与に際しては、次の点に十分注意する。

    1. 血漿分画製剤の現在の製造工程では、ヒトパルボウイルスB19等のウイルスを完全に不活化・除去することが困難であるため、本剤の投与によりその感染の可能性を否定できないので、投与後の経過を十分に観察する。
    2. 現在までに本剤の投与により変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD)等が伝播したとの報告はない。しかしながら、製造工程において異常プリオンを低減し得るとの報告があるものの、理論的なvCJD等の伝播のリスクを完全には排除できないので、投与の際には患者への説明を十分行い、治療上の必要性を十分検討の上投与する。
  2. ショック等の重篤な副作用を起こすことがあるので、使用にあたっては、経過を十分観察する。

  3. 本剤を、緊急措置以外にDICの治療に使用する場合にあたっては、患者のアンチトロンビン3値が正常の70%以下に低下している場合においても、本剤の投与が医療上必要であると判断されたときに使用する。

  4. 先天性アンチトロンビン3欠乏に基づく血栓形成傾向、アンチトロンビン3低下を伴う汎発性血管内凝固症候群(DIC)に本剤を使用するにあたっては、少なくとも2日以上使用してその効果を判定し、使用の継続を判断する。

(相互作用)

併用注意:抗凝固剤(トロンボモデュリン アルファ(遺伝子組換え)製剤、ワルファリンカリウム等)[本剤の作用が増強する恐れがある(併用により、抗凝固作用が相加的に作用する)]。

(高齢者への投与)

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない;本剤の投与によりヒトパルボウイルスB19の感染の可能性を否定できない(感染した場合には胎児への障害(流産、胎児水腫、胎児死亡)が起こる可能性がある)]。

(小児等への投与)

低出生体重児、新生児に対する安全性は確立していない。

(適用上の注意)

  1. 調製時

    1. 他剤との混合注射は避けることが望ましい。
    2. 本剤は、溶解後直ちに使用する。
    3. 一部を使用した残液は、細菌汚染の恐れがあるので使用しない。
  2. 投与時

    1. 溶解時に著しい沈殿の認められるものは投与しない。
    2. 溶解した液をシリコンオイルが塗布されているシリンジで採取した場合、浮遊物が発生することがあるため、投与前に薬液中に浮遊物がないか目視で確認する(浮遊物が認められた場合には投与しない)。

(その他の注意)

本剤は、貴重なヒト血液を原料として製剤化したものである。原料となった血液を採取する際には、問診、感染症関連の検査を実施するとともに、製造工程において一定の不活化・除去処理などを実施し、感染症に対する安全対策を講じているが、ヒト血液を原料としていることによる感染症伝播のリスクを完全に排除することはできないため、疾病の治療上の必要性を十分に検討の上、必要最小限の使用にとどめる。

(取扱い上の注意)

記録の保存:本剤は特定生物由来製品に該当することから、本剤を投与した場合は、医薬品の名称(販売名)、製造番号、投与日、投与を受けた患者の氏名、住所等を記録し、少なくとも20年間保存する。

(DIC診断基準)

DICの診断にあたっては、次記のような診断基準があるので参考とする。

  1. 厚生省DIC研究班の診断基準。

  2. 産婦人科におけるDICの診断基準。

  3. 消化器外科における重症感染症のDICの診断基準。

  4. 新生児急性DICの診断基準。

  5. 急性期DIC診断基準。

(厚生省のDIC診断基準(1988年改訂))

  1. 基礎疾患

    1. あり:1点。
    2. なし:0点。
  2. 臨床症状

    1. 出血症状(注1)
      1. あり:1点。
      2. なし:0点。
    2. 臓器症状
      1. あり:1点。
      2. なし:0点。
  3. 検査成績

    1. 血清FDP値(μg/mL)
      1. 40≦:3点。
      2. 20≦ (40:2点。
      3. 10≦ (20:1点。
      4. 10):0点。
    2. 血小板数(×10の3乗/μL)(注1)
      1. 50≧:3点。
      2. 80≧ )50:2点。
      3. 120≧ )80:1点。
      4. 120(:0点。
    3. 血漿フィブリノゲン濃度(mg/dL)
      1. 100≧:2点。
      2. 150≧ )100:1点。
      3. 150(:0点。
    4. プロトロンビン時間[時間比(正常対照値で割った値)]
      1. 1.67≦:2点。
      2. 1.25≦ (1.67:1点。
      3. 1.25):0点。
  4. 判定(注2)

    1. 7点以上:DIC。
    2. 6点:DICの疑い(注3)。
    3. 5点以下:DICの可能性少ない。
    4. 白血病その他注1に該当する疾患
      1. 4点以上:DIC。
      2. 3点:DICの疑い(注3)。
      3. 2点以下:DICの可能性少ない。
  5. 診断のための補助的検査成績、所見

    1. 可溶性フィブリンモノマー陽性。
    2. D-Dダイマーの高値。
    3. トロンビン・アンチトロンビン3複合体の高値。
    4. プラスミン・α2プラスミンインヒビター複合体の高値。
    5. 病態の進展に伴う得点の増加傾向の出現。特に数日内での血小板数あるいはフィブリノゲンの急激な減少傾向ないしFDPの急激な増加傾向の出現。
    6. 抗凝固療法による改善。
    1. 注1:白血病及び類縁疾患、再生不良性貧血、抗腫瘍剤投与後など骨髄巨核球減少が顕著で、高度の血小板減少をみる場合は血小板数及び出血症状の項は0点とし、判定は4.-4)に従う。
    2. 注2:基礎疾患が肝疾患の場合は次の通りとする。
      1. 肝硬変及び肝硬変に近い病態の慢性肝炎(組織上小葉改築傾向を認める慢性肝炎)の場合には、総得点から3点減点した上で、4.-1)~3)の判定基準に従う。
      2. 劇症肝炎及び前記を除く肝疾患の場合は、本診断基準をそのまま適用する。
    3. 注3:DICの疑われる患者で5.診断のための補助的検査成績、所見のうち2項目以上満たせばDICと判定する。
  6. 除外規定

    1. 本診断基準は新生児、産科領域のDICの診断には適用しない。
    2. 本診断基準は劇症肝炎のDICの診断には適用しない。

(産婦人科DICの診断基準)

  1. 基礎疾患

    1. 常位胎盤早期剥離
      1. 子宮硬直、児死亡:5点。
      2. 子宮硬直、児生存:4点。
      3. 超音波断層所見及びCTG所見による早剥の診断:4点。
    2. 羊水塞栓症
      1. 急性肺性心:4点。
      2. 人工換気:3点。
      3. 補助呼吸:2点。
      4. 酸素放流のみ:1点。
    3. DIC型後産期出血
      1. 子宮から出血した血液又は採血血液が低凝固性の場合:4点。
      2. 2000mL以上の出血(出血開始から24時間以内):3点。
      3. 1000mL以上2000mL未満の出血(出血開始から24時間以内):1点。
    4. 子癇;子癇発作:4点。
    5. その他の基礎疾患:1点。
  2. 臨床症状

    1. 急性腎不全
      1. 無尿(≦5mL/hr):4点。
      2. 乏尿(5(~≦20mL/hr):3点。
    2. 急性呼吸不全(羊水塞栓症を除く)
      1. 人工換気又は時々の補助呼吸:4点。
      2. 酸素放流のみ:1点。
    3. 心、肝、脳、消化管などに重篤な障害がある時はそれぞれ4点を加える。
      1. 心(ラ音又は泡沫性の喀痰など):4点。
      2. 肝(可視黄疸など):4点。
      3. 脳(意識障害及び痙攣など):4点。
      4. 消化管(壊死性腸炎など):4点。
    4. 出血傾向;肉眼的血尿及びメレナ、紫斑、皮膚粘膜、歯肉、注射部位などからの出血:4点。
    5. ショック症状
      1. 脈拍≧100/分:1点。
      2. 血圧≦90mmHg(収縮期)又は40%以上の低下:1点。
      3. 冷汗:1点。
      4. 蒼白:1点。
  3. 検査項目

    1. 血清FDP≧10μg/mL:1点。
    2. 血小板数≦10×10の4乗/mm3:1点。
    3. フィブリノゲン≦150mg/dL:1点。
    4. プロトロンビン時間(PT)≧15秒(≦50%)又はヘパプラスチンテスト≦50%:1点。
    5. 赤沈≦4mm/15min又は≦15mm/hr:1点。
    6. 出血時間≧5分:1点。
    7. その他の凝固・線溶・キニン系因子(例.AT-3≦18mg/dL又は≦60%、プレカリクレイン、α2-PI、プラスミノゲン、その他の凝固因子≦50%):1点。

      注.基礎疾患については該当するものを1つだけ選び、臨床症状及び検査成績については該当するものすべてを選んで、スコアを総和する。8点以上がDICと判定される。

(消化器外科における重症感染症のDICの診断基準)

  1. 血小板の減少(10×10の4乗/mm3(hypersplenismなどを除く)又は急激な減少(30%以上)。

  2. FDP増加)20μg/mL。

  3. Paracoagulation test陽性。

    この3つを満足するものをDIC、2つを満足するものをDIC準備状態と診断する。

(新生児DICの診断基準)

  1. 基礎疾患の存在。

  2. 出血傾向あるいは(及び)参考条項の存在。

  3. 検査所見

    1. 血小板数(×10の4乗/μL)
      1. ≦15 )10:1点。
      2. ≦10:2点。
    2. フィブリノゲン(mg/dL)
      1. ≦150 )100:1点。
      2. ≦100:2点。
    3. FDP(FDPL、μg/mL)
      1. ≧10 (40:1点。
      2. ≧40:2点。
    4. FDP(D-dimer、ng/mL)
      1. ≧500 (2000:1点。
      2. ≧2000:2点。
  4. 参考条項

    1. pH≦7.2
    2. PaO2≦40mmHg
    3. 直腸温≦34℃
    4. 収縮期血圧≦40mmHg

      *1.は必須項目。2.は必須項目。3.は1)、2)及びFDP[3)又は4)]の総和で診断する、3点:DIC疑診、4点以上:DIC確診。

(急性期DIC診断基準)

  1. 基礎疾患(すべての生体侵襲はDICを引き起こすことを念頭におく)

    1. 感染症(すべての微生物による)。
    2. 組織損傷
      1. 外傷。
      2. 熱傷。
      3. 手術。
    3. 血管性病変
      1. 大動脈瘤。
      2. 巨大血管腫。
      3. 血管炎。
    4. トキシン/免疫学的反応
      1. 蛇毒。
      2. 薬物。
      3. 輸血反応(溶血性輸血反応、大量輸血)。
      4. 移植拒絶反応。
    5. 悪性腫瘍(骨髄抑制症例を除く)。
    6. 産科疾患。
    7. 前記以外にSIRSを引き起こす病態
      1. 急性膵炎。
      2. 劇症肝炎(急性肝不全、劇症肝不全)。
      3. ショック/低酸素。
      4. 熱中症/悪性症候群。
      5. 脂肪塞栓。
      6. 横紋筋融解。
      7. 他。
    8. その他。
  2. 鑑別すべき疾患及び病態:診断に際してDICに似た検査所見・症状を呈する次の疾患及び病態を注意深く鑑別する

    1. 血小板減少

      1. 希釈・分布異常

        ①.大量出血、大量輸血・輸液。

        ②.他。

      2. 血小板破壊の亢進

        ①.ITP。

        ②.TTP/HUS。

        ③.薬剤性(ヘパリン、バルプロ酸等)。

        ④.感染(CMV、EBV、HIV等)。

        ⑤.自己免疫による破壊(輸血後、移植後等)。

        ⑥.抗リン脂質抗体症候群。

        ⑦.HELLP症候群。

        ⑧.SLE。

        ⑨.体外循環。

        ⑩.他。

      3. 骨髄抑制、トロンボポイエチン産生低下による血小板産生低下

        ①.ウイルス感染症。

        ②.薬物など(アルコール、化学療法、放射線療法等)。

        ③.低栄養(VitB12、葉酸)。

        ④.先天性/後天性造血障害。

        ⑤.肝疾患。

        ⑥.血球貪食症候群(HPS)。

        ⑦.他。

      4. 偽性血小板減少

        ①.EDTAによるもの。

        ②.検体中抗凝固剤不足。

        ③.他。

      5. その他

        ①.血管内人工物。

        ②.低体温。

        ③.他。

    2. PT延長

      1. 抗凝固療法、抗凝固剤混入。
      2. VitK欠乏。
      3. 肝不全、肝硬変。
      4. 大量出血、大量輸血。
      5. 他。
    3. FDP上昇

      1. 各種血栓症。
      2. 創傷治癒過程。
      3. 胸水、腹水、血腫。
      4. 抗凝固剤混入。
      5. 線溶療法。
      6. 他。
    4. その他

      1. 異常フィブリノゲン血症。
      2. 他。
  3. SIRSの診断基準

    1. 体温:)38℃あるいは(36℃。
    2. 心拍数:)90/分。
    3. 呼吸数:)20回/分あるいはPaCO2(32mmHg。
    4. 白血球数:)12000/mm3あるいは(4000/mm3あるいは幼若球数)10%。
  4. 診断基準

    1. 0点
      1. SIRS:2項目以下。
      2. 血小板(/mm3):12万≦。
      3. PT比:(1.2、(秒、%≦。
      4. FDP(μg/mL):(10。
    2. 1点
      1. SIRS:3項目以上。
      2. 血小板(/mm3):8万≦ (12万あるいは24時間以内に30%以上の減少。
      3. PT比:1.2≦、秒≦、(%。
      4. FDP(μg/mL):10≦ (25。
    3. 2点:なし。
    4. 3点

      1. 血小板(/mm3):(8万あるいは24時間以内に50%以上の減少。
      2. FDP(μg/mL):25≦。

        DIC:4点以上。

        注意

    5. 血小板数減少はスコア算定の前後いずれの24時間以内でも可能。

    6. PT比(検体PT秒/正常対照値)ISI=1.0の場合はINRに等しい。各施設においてPT比1.2に相当する秒数の延長又は活性値の低下を使用してもよい。

    7. FDPの代替としてDダイマーを使用してよい。各施設の測定キットにより次の(Dダイマー/FDP換算)を使用する。

  5. Dダイマー/FDP換算

    1. シスメックス
      1. FDP10μg/mL:Dダイマー(μg/mL)5.4。
      2. FDP25μg/mL:Dダイマー(μg/mL)13.2。
    2. 日水製薬
      1. FDP10μg/mL:Dダイマー(μg/mL)10.4。
      2. FDP25μg/mL:Dダイマー(μg/mL)27.0。
    3. バイオビュー
      1. FDP10μg/mL:Dダイマー(μg/mL)6.5。
      2. FDP25μg/mL:Dダイマー(μg/mL)8.82。
    4. 三菱化学メディエンス
      1. FDP10μg/mL:Dダイマー(μg/mL)6.63。
      2. FDP25μg/mL:Dダイマー(μg/mL)16.31。
    5. ロッシュ・ダイアグノスティックス
      1. FDP10μg/mL:Dダイマー(μg/mL)4.1。
      2. FDP25μg/mL:Dダイマー(μg/mL)10.1。
    6. 積水メディカル
      1. FDP10μg/mL:Dダイマー(μg/mL)6.18。
      2. FDP25μg/mL:Dダイマー(μg/mL)13.26。
    7. ラジオメーター
      1. FDP10μg/mL:Dダイマー(μg/mL)4.9。
      2. FDP25μg/mL:Dダイマー(μg/mL)8.4。

(溶解方法)

製品瓶内は陰圧になっているので、次記の手順に従って溶解する。

  1. 製品瓶、溶解液瓶のプラスチックキャップをはずし、ゴム栓表面を消毒する。

  2. 溶解移注針の保護キャップのついている側を上にし、針を溶解液瓶のゴム栓にまっすぐ垂直に深く刺し込む[必ず溶解液瓶に先に刺し込む(製品瓶に先に刺し込むと陰圧が破壊され、溶解液がうまく移行しなくなる)]。

  3. 移注針保護キャップを外し溶解液瓶を移注針ごと逆さにし製品瓶ゴム栓にまっすぐ垂直に深く刺し込むと溶解液が製品瓶内に移行する溶解液移行中に瓶が倒れると溶解液が製品瓶内に移行しないことがあるので注意する

  4. 溶解液の移行が終了したら、溶解移注針を持って溶解液瓶と一緒に引き抜く(溶解移注針はディスポーザブルなので再使用しない)。

  5. 製品瓶を泡だてないようにゆるやかに揺り動かして、完全に溶解する。

  6. ラベル上部のアーチ部分を吊り具として使用する。

  7. 注意

    1. 輸液セットを用いて点滴輸注をする場合には、その導入針(瓶針)及び通気針を溶解移注針を抜去したあとの穴に刺入すると液漏れがおこることがあるのでゴム栓中心部の別の場所に刺す。
    2. 点滴輸注する場合、吊りさげた後に通気針を刺して使用する。
    3. 溶解移注針を刺入したままで長時間放置しない。
    4. 溶解移注針はディスポーザブルなので、再使用しない。

(保管上の注意)

30℃以下に凍結を避けて保存する。