シーエルセントリ錠150mgの添付文書

CCR5指向性HIV－1感染症。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 本剤による治療にあたっては、指向性検査を実施すること〔8.3、8.4参照〕。
2. 1. CXCR4指向性ヒト免疫不全ウイルス(HIV)－1感染患者、CCR5/CXCR4二重指向性HIV－1感染又はCCR5/CXCR4混合指向性HIV－1感染患者には、投与しないこと。なお、急性期及び無症候期の患者では主にCCR5指向性ウイルスが検出されるが、進行したHIV－1感染症ではCXCR4指向性及び二重/混合指向性ウイルスが検出される患者の割合が増加することが知られている。

通常、成人にはマラビロクとして1回300mgを1日2回経口投与する。なお、投与に際しては必ず他の抗HIV薬を併用し、併用薬に応じて適宜増減すること。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. CYP3A阻害剤又はCYP3A誘導剤と併用する場合には、次を参照し、本剤の用量調整を行うこと〔10.相互作用の項、10.2、16.4.1参照〕。
   1. 次の強力なCYP3A阻害剤と併用(CYP3A誘導剤の有無を問わない)[①プロテアーゼ阻害剤(tipranavir＋リトナビルを除く)と併用、②テラプレビルと併用、③デラビルジンと併用、④イトラコナゾールと併用、ケトコナゾールと併用、クラリスロマイシンと併用、⑤その他の強力なCYP3A阻害剤と併用(nefazodoneと併用、テリスロマイシンと併用等)]：本剤の用量150mg1日2回。
   2. tipranavir＋リトナビルと併用、ネビラピンと併用、ラルテグラビルと併用、あらゆるヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)と併用及びenfuvirtideと併用等のその他の併用薬と併用：本剤の用量300mg1日2回。
   3. 次の強力なCYP3A誘導剤と併用(強力なCYP3A阻害剤の併用なし)[①エファビレンツと併用、エトラビリンと併用、②リファンピシンと併用、③カルバマゼピンと併用、フェノバルビタールと併用、フェニトインと併用等]：本剤の用量600mg1日2回。
2. 1. 1回300mg、1日2回を上回る用法・用量での有効性及び安全性は確立していない(投与経験がない)。
3. 1. 腎機能障害で強力なCYP3A4阻害剤投与中(Ccr(80mL/minで強力なCYP3A4阻害剤投与中)の患者では、腎機能の低下に応じて、次の投与間隔及び投与量を目安に投与すること(ただし、これらの投与間隔の調節に対する有効性及び安全性は確立されていないため、患者の臨床症状等を十分に観察すること)(外国人データ)〔9.2.1、9.2.2、16.6.1参照〕[1)強力なCYP3A4阻害剤を併用しない時又はtipranavir＋リトナビル併用時のCcr(80mL/min：投与間隔の調節は必要ない(300mgを12時間毎)、2)ホスアンプレナビル＋リトナビル併用時のCcr(80mL/min：150mgを12時間毎、3)次の強力なCYP3A4阻害剤の併用時(①サキナビル＋リトナビル併用時、②ロピナビル・リトナビル、ダルナビル＋リトナビル、アタザナビル＋リトナビル、ケトコナゾール等)のCcr(80mL/min：150mgを24時間毎]。

   Ccr：クレアチニンクリアランス。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 心筋虚血(0.5%未満)〔9.1.1参照〕。

3. 1.2. 肝硬変、肝不全、肝酵素上昇、肝機能検査異常(いずれも0.5%未満)〔9.1.2、9.3肝機能障害患者の項参照〕。

4. 1.3. 肺炎、食道カンジダ症(いずれも0.5%未満)。

5. 1.4. 胆管癌、骨転移、肝転移、腹膜転移(いずれも0.5%未満)。

6. 1.5. 汎血球減少症、好中球減少症、リンパ節症(いずれも0.5%未満)。

7. 1.6. 幻覚(0.5%未満)。

8. 1.7. 脳血管発作、意識消失、てんかん、小発作てんかん、痙攣、顔面神経麻痺、多発ニューロパシー、反射消失(いずれも0.5%未満)。

9. 1.8. 白内障(0.5%未満)。

10. 1.9. 呼吸窮迫、気管支痙攣(いずれも0.5%未満)。

11. 1.10. 膵炎、直腸出血(いずれも0.5%未満)。

12. 1.11. 筋炎(0.5%未満)。

13. 1.12. 腎不全、多尿(いずれも0.5%未満)。

14. 1.13. 皮膚粘膜眼症候群(Stevens－Johnson症候群)(0.5%未満)。

15. 1. その他の副作用
    1. 血液：(2%以上)貧血、(2%未満)ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、好中球数減少、白血球数減少、血小板数減少。
    2. 感染症及び寄生虫症：(2%未満)鼻咽頭炎、耳感染、真菌感染、感染性筋炎、インフルエンザ、ウイルス感染。
    3. 代謝及び栄養障害：(2%未満)高トリグリセリド血症、高血糖、食欲亢進、食欲減退、インスリン抵抗性糖尿病、多飲症。
    4. 精神障害：(2%以上)不眠症、(2%未満)異常な夢、うつ病、感情障害、気分循環性障害、失見当識、多幸気分、リビドー減退、気分変動。
    5. 神経系障害：(2%以上)浮動性めまい、味覚異常、頭痛、(2%未満)錯感覚、傾眠、感覚鈍麻、末梢性ニューロパシー、失神、精神運動亢進、レストレスレッグス症候群、振戦、味覚消失、健忘、記憶障害、異常感覚、副鼻腔炎に伴う頭痛、三叉神経痛。
    6. 眼障害：(2%未満)眼刺激、眼乾燥、眼痛、弱視、アレルギー性結膜炎。
    7. 耳及び迷路障害：(2%未満)耳痛、乗物酔い、耳漏、鼓膜充血。
    8. 心臓障害：(2%未満)第一度房室ブロック、徐脈、頻脈、動悸。
    9. 血管障害：(2%未満)ほてり、レイノー現象、起立性低血圧。
    10. 呼吸器、胸郭及び縦隔障害：(2%以上)咳嗽、(2%未満)鼻閉、鼻乾燥、季節性鼻炎、呼吸困難、発声障害、肺気腫、肺障害、咽頭紅斑、咽喉頭不快感、咽喉頭疼痛、咽喉絞扼感、低音性連続性ラ音、上気道うっ血。
    11. 胃腸障害：(2%以上)便秘、腹痛、消化不良、悪心、鼓腸、嘔吐、下痢、(2%未満)口の錯感覚、口の感覚鈍麻、口唇水疱、口腔内潰瘍形成、口唇ひび割れ、舌痛、歯痛、嚥下障害、おくび、レッチング、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、腹部不快感、消化器痛、白色便、異常便、排便痛。
    12. 肝胆道系障害：(2%未満)肝脾腫大、黄疸。
    13. 皮膚及び皮下組織障害：(2%以上)発疹、(2%未満)脱毛症、紅斑、体脂肪再分布/体脂肪蓄積、ざ瘡、冷汗、湿疹、皮膚過角化、爪障害、爪変色、皮膚灼熱感、皮膚剥脱、皮膚刺激、皮膚そう痒症、毛包炎。
    14. 筋骨格系及び結合組織障害：(2%未満)背部痛、頚部痛、筋痙縮、四肢痛、筋痛、肋軟骨炎、鼡径部腫瘤、筋緊張、筋骨格痛、ミオパシー。
    15. 腎及び尿路障害：(2%未満)夜間頻尿、尿失禁、蛋白尿、着色尿、血尿。
    16. 生殖系及び乳房障害：(2%未満)勃起不全、良性前立腺肥大症、乳房腫瘤、乳房圧痛、不正子宮出血、乳頭痛、骨盤痛。
    17. 全身障害及び投与局所様態：(2%以上)疲労、(2%未満)無力症、異常感、胸部不快感、胸痛、易刺激性、口渇、脂肪織増加、全身性浮腫、炎症、インフルエンザ様疾患、薬物不耐性、注射部位反応、注射部位硬結、注射部位疼痛。
    18. 臨床検査：(2%未満)ALT増加、AST増加、γGTP増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血中トリグリセリド増加、血中コレステロール増加、血中クレアチニン増加、血中鉄減少、血中カリウム減少、血中カリウム増加、ウイルス負荷増加、心電図QT延長、体温上昇、体重増加、体重減少。
    19. 傷害、中毒及び処置合併症：(2%未満)転倒、筋損傷、肋骨骨折。

(禁忌)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(重要な基本的注意)

1. 1. 健康成人を対象とした臨床試験において、本剤によると疑われるアレルギー症状を伴う肝障害が1例報告されている。また、治療歴の有無に関わらずHIV感染患者を対象とした臨床試験において、肝機能検査異常増加や肝障害が報告されたが、グレード3及び4＊の肝機能検査異常の増加は認められなかった。本剤投与後に肝炎あるいは全身性アレルギー症状(そう痒性皮疹、好酸球増加、IgE上昇等)が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

   ＊)エイズ臨床試験グループ(ACTG)分類。

2. 1. 本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

   ・ 本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については全て担当医に報告すること。

   ・ 担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。

   ・ 本剤の長期投与による影響については現在のところ不明であること。

   ・ 本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中の全ての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合には、事前に担当医師に相談すること。

3. 1. ウイルスの指向性検査は、有用性が確立された高感度な方法により行うこと(ウイルスの指向性は、患者の治療歴又は保存検体の検査から推測することはできないため、最新の検体で指向性検査を実施すること)〔5.1、8.4参照〕。
4. 1. ウイルスの指向性が変化することがあるため、指向性検査後、直ちに治療を開始すること〔5.1、8.3参照〕。
5. 1. ウイルス学的効果が認められなかった場合は、指向性検査の結果にかかわらず本剤の継続投与は推奨されない。
6. 1. 本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている(投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応(マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの)等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患(甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等)が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること)。
7. 1. 本剤は、免疫細胞のCCR5コレセプターを阻害することから、感染症発症の危険性を増大させる可能性があるので、本剤投与中は、感染症の徴候について十分な観察を行い、必要に応じて適切な処置を行うこと。
8. 1. 本剤投与に伴う悪性腫瘍の増加は認められていないが、免疫機構に影響を及ぼす可能性があるため、悪性腫瘍発症の危険性が増大するおそれがある。
9. 1. めまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 重篤な心疾患又はその既往歴のある患者：心筋虚血等をおこすおそれがある〔11.1.1参照〕。

2. 1.2. B型肝炎・C型肝炎の患者：肝機能が悪化するおそれがある〔9.3肝機能障害患者の項、11.1.2参照〕。

3. 1.3. 起立性低血圧の既往歴のある患者：起立性低血圧をおこすおそれがある。

4. 1.4. 降圧作用を有する併用薬投与中の患者〔10.2参照〕。

(腎機能障害患者)

1. 2.1. 重度腎機能障害のある患者：患者の臨床症状等を十分に観察すること(本剤の血中濃度が上昇するおそれがある)。重度腎機能障害にブーストした本剤とプロテアーゼ阻害剤を併用する時は、本剤の血中濃度が上昇し、起立性低血圧を起こす危険性が高まるおそれがある。特に重度腎機能障害にブーストした本剤と強力にCYP3A4阻害するPIを併用する時は注意すること(本剤の血中濃度が上昇するおそれがある)〔7.3、9.2.2、16.6.1参照〕(PI：プロテアーゼ阻害剤)。

2. 2.2. 腎機能障害(重度腎機能障害を除く)(CLcr(80mL/min[重度腎機能障害を除く])のある患者：本剤の血中濃度が上昇するおそれがある〔7.3、9.2.1、16.6.1参照〕。

(肝機能障害患者)

肝機能障害患者：肝機能が悪化するおそれがある〔9.1.2、11.1.2参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

(授乳婦)

授乳を避けさせること(動物実験(ラット)で乳汁への移行が報告されており、また、HIV感染女性患者は、乳児のHIV感染を避けるため、乳児に母乳を与えないことが望ましい)。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

一般に生理機能が低下していることが多い。

(相互作用)

本剤はCYP3A4の基質である〔7.1、16.4.1参照〕。

1. 2. 併用注意：
   1. **HIVプロテアーゼ阻害剤(アタザナビル硫酸塩、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ロピナビル・リトナビル、サキナビル＋リトナビル、ダルナビルエタノール付加物＋リトナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インジナビル硫酸塩、ホスアンプレナビルカルシウム水和物＋リトナビル)〔7.1、16.7.2参照〕、HIVプロテアーゼ阻害剤＋非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)(HIVプロテアーゼ阻害剤(TPV＋RTVを除く)＋エファビレンツ又はエトラビリン)〔7.1、16.7.2参照〕、HIVプロテアーゼ阻害剤(TPV＋RTVを除く)＋リファブチン〔7.1参照〕本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤の用量を150mg1日2回に減量すること(これらのプロテアーゼ阻害剤はCYP3A4の代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある)。
   2. NNRTI(デラビルジンメシル酸塩)〔7.1参照〕、抗真菌剤(イトラコナゾール、ケトコナゾール)〔7.1、16.7.2参照〕、抗菌剤(クラリスロマイシン、テリスロマイシン)〔7.1参照〕、テラプレビル〔7.1、16.7.2参照〕、nefazodone[本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤の用量を150mg1日2回に減量すること(これらの薬剤はCYP3A4の代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある)]。
   3. NNRTI(エファビレンツ、エトラビリン)〔7.1、16.7.2参照〕、抗菌剤(リファンピシン)〔7.1、16.7.2参照〕、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン〔7.1参照〕[本剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、強力なCYP3A4阻害剤を併用せずにこれらの薬剤を併用投与する場合、本剤の用量を600mg1日2回に増量すること(これらの薬剤はCYP3A4の代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度が低下するおそれがある)]。
   4. リファンピシン＋エファビレンツ〔7.1、16.7.2参照〕[本剤の血中濃度が著しく低下して至適水準を下回り、ウイルス学的効果の消失や本剤に対する耐性が生じる可能性があるので、本剤とこれらの薬剤の併用は推奨されない(これらの薬剤等はCYP3A4の代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度が著しく低下するおそれがある)]。
   5. セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)含有食品(St.John’s Wort)[本剤の血中濃度が著しく低下して至適水準を下回り、ウイルス学的効果の消失や本剤に対する耐性が生じる可能性があるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないように注意すること(これらの薬剤等はCYP3A4の代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度が著しく低下するおそれがある)]。
   6. 降圧作用を有する薬剤(アムロジピン、オルメサルタン、ビソプロロール等)〔9.1.4参照〕[本剤の血中濃度の上昇に相関して起立性低血圧が発現することが確認されており、本剤と降圧作用を有する薬剤とを併用した場合に起立性低血圧が発現することを示す試験はないものの、降圧作用を有する薬剤併用中の患者は、起立性低血圧及び低血圧に関連する症状の発現に十分注意する必要がある(機序不明)]。

(その他の注意)

1. 1. 非臨床試験に基づく情報

   イヌ及びサルにおいて、ヒトに300mgを1日2回投与した場合のそれぞれ6倍及び12倍の血漿中濃度で、QT間隔延長が認められた。

(保管上の注意)

室温保存。