ニンラーロカプセル2.3mgの添付文書

1.  再発又は難治性の多発性骨髄腫。
1.  多発性骨髄腫における維持療法。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉本剤による治療は、少なくとも1つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とすること。
2. 1. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔17.1.1参照〕。

〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉

レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用において、通常、成人にはイキサゾミブとして1日1回4mgを空腹時に週1回、3週間(1、8及び15日目)経口投与した後、13日間休薬(16～28日目)する。この4週間を1サイクルとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

〈多発性骨髄腫における維持療法〉

通常、成人には1日1回、本剤を空腹時に週1回、3週間(1、8及び15日目)経口投与した後、13日間休薬(16～28日目)する。この4週間を1サイクルとし、投与を繰り返す。本剤の投与量は、4サイクルまではイキサゾミブとして3mg、5サイクル以降はイキサゾミブとして4mgとする。なお、患者の状態により適宜減量する。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 〈効能共通〉食後に本剤を投与した場合、本剤のCmax低下及びAUC低下するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けること〔16.2.1参照〕。
2. 1. 〈効能共通〉新たなサイクルの開始にあたっては、次の基準を参考に投与の可否を判断すること。

   [サイクル開始基準]

   1. 好中球数：1000/mm3以上。
   2. 血小板数：75000/mm3以上。

   3. 非血液毒性：ベースライン又はGrade1以下に回復。

      GradeはNCI－CTCAE v4.0に基づく。

3. 1. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉本剤を単独投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。
4. 1. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉レナリドミド及びデキサメタゾンの投与に際しては、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、投与すること〔17.1.1参照〕。
5. 1. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉レナリドミド及びデキサメタゾン以外の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。
6. 1. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量、中止すること〔8.重要な基本的注意の項、11.1.1、11.1.4参照〕。

   [本剤の減量ステップ]

   1. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉開始用量：4mg。
   2. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉ステップ1(1段階減量)：3mg。
   3. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉ステップ2(2段階減量)：2.3mg。

   4. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉ステップ3：投与中止。

      [休薬・減量・中止基準]

   5. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉血小板減少症：血小板数30000/mm3未満；30000/mm3以上に回復するまで、休薬し、回復後、同一用量で投与を再開できる(再び30000/mm3未満に減少した場合は、30000/mm3以上に回復するまで、休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる)。

   6. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉好中球減少症：好中球数500/mm3未満；500/mm3以上に回復するまで、休薬し、回復後、同一用量で投与を再開できる(再び500/mm3未満に減少した場合は、500/mm3以上に回復するまで、休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる)。

   7. 皮膚障害：

      ①. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉Grade2の皮膚障害；対症療法を行い、投与を継続できる(忍容できない場合は、Grade1以下に回復するまで、休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる)。

      ②. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉Grade3の皮膚障害；Grade1以下に回復するまで、休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

      ③. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉Grade4の皮膚障害；投与を中止する。

   8. 末梢神経障害：

      ①. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉疼痛を伴うGrade1の末梢神経障害又は疼痛を伴わないGrade2の末梢神経障害；ベースライン又は疼痛を伴わないGrade1以下に回復するまで、休薬し、回復後、同一用量で投与を再開できる。

      ②. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉疼痛を伴うGrade2の末梢神経障害又はGrade3の末梢神経障害；ベースライン又はGrade1以下に回復するまで、休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

      ③. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉Grade4の末梢神経障害；投与を中止する。

   9. 前記以外の副作用：

      ①. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉Grade3の非血液毒性；ベースライン又はGrade1以下に回復するまで、休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

      ②. 〈再発又は難治性の多発性骨髄腫〉Grade4の非血液毒性；投与を中止する。

      GradeはNCI－CTCAE v4.0に基づく。

7. 1. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉他の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。
8. 1. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉本剤を24ヵ月を超えて投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。
9. 1. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量、中止すること〔8.重要な基本的注意の項、11.1.1、11.1.4参照〕。

   [本剤の減量ステップ]

   1. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉通常用量：1～4サイクル3mg、5サイクル以降4mg。
   2. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉ステップ1(1段階減量)：1～4サイクル2.3mg、5サイクル以降3mg。
   3. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉ステップ2(2段階減量)：1～4サイクル投与中止、5サイクル以降2.3mg。

   4. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉ステップ3：5サイクル以降投与中止。

      [休薬・減量・中止基準]

   5. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉血小板減少症：血小板数50000/mm3未満；75000/mm3以上に回復するまで、休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

   6. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉好中球減少症：好中球数750/mm3未満；1000/mm3以上に回復するまで、休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

   7. 皮膚障害：

      ①. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉Grade2の皮膚障害；対症療法を行い、投与を継続できる(忍容できない場合は、1段階減量して投与する)。

      ②. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉Grade3の皮膚障害；Grade1以下に回復するまで、休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

      ③. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉Grade4の皮膚障害；投与を中止する。

   8. 末梢神経障害：

      ①. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉疼痛を伴うGrade1の末梢神経障害又は疼痛を伴わないGrade2の末梢神経障害；ベースライン又は疼痛を伴わないGrade1以下に回復するまで、休薬し、回復後、同一用量で投与を再開できる。

      ②. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉疼痛を伴うGrade2の末梢神経障害又はGrade3の末梢神経障害；ベースライン又はGrade1以下に回復するまで、休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

      ③. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉Grade4の末梢神経障害；投与を中止する。

   9. 前記以外の副作用：

      ①. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉Grade3の非血液毒性；ベースライン又はGrade1以下に回復するまで、休薬し、回復後、1段階減量して投与を再開できる。

      ②. 〈多発性骨髄腫における維持療法〉Grade4の非血液毒性；投与を中止する、又は治療上の有益性を考慮し、1段階減量して投与を再開できる。

      GradeはNCI－CTCAE v4.0に基づく。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 血小板減少症(13.6%)〔7.6、7.9、8.重要な基本的注意の項参照〕。

3. 1.2. 重度下痢(2.7%)。

4. 1.3. 皮膚粘膜眼症候群(Stevens－Johnson症候群)(頻度不明)。

5. 1.4. 末梢神経障害：末梢性感覚ニューロパチー(11.1%)、末梢性ニューロパチー(5.3%)、多発ニューロパチー(2.0%)、末梢性感覚運動ニューロパチー(1%未満)等があらわれることがある〔7.6、7.9参照〕。

6. 1.5. 可逆性後白質脳症症候群(頻度不明)：可逆性後白質脳症症候群(症状：痙攣発作、血圧上昇、頭痛、意識変容、視覚障害等)があらわれることがある。

7. 1.6. 感染症(21.2%)：帯状疱疹(4.1%)、肺炎(3.0%)等があらわれることがある。

8. 1. その他の副作用
   1. 血液/リンパ系：(10%以上)好中球減少症、(5～10%未満)貧血、(5%未満)白血球減少症、リンパ球減少症、汎血球減少症。
   2. 神経系：(5%未満)浮動性めまい、錯感覚、味覚異常、頭痛、振戦、感覚鈍麻、傾眠、注意力障害、嗜眠、味覚減退、神経痛。
   3. 眼：(5%未満)白内障、霧視、眼乾燥、結膜炎、眼刺激。
   4. 血管：(5%未満)高血圧、深部静脈血栓症、潮紅、低血圧。
   5. 呼吸器：(5%未満)咳嗽、呼吸困難、しゃっくり、肺塞栓症、鼻出血、口腔咽頭痛。
   6. 消化器：(10%以上)悪心(24.1%)、下痢(23.0%)、嘔吐、(5～10%未満)便秘、(5%未満)上腹部痛、腹痛、消化不良、口内炎、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、口内乾燥、胃炎、腹部不快感、放屁、口腔内潰瘍形成。
   7. 肝臓：(5%未満)ALT増加、AL－P増加、γ－GTP増加。
   8. 皮膚：(10%以上)発疹、(5%未満)皮膚そう痒症、紅斑、ざ瘡様皮膚炎、薬疹、そう痒性皮疹、多汗症、紅斑性皮疹、剥脱性皮膚炎、全身性そう痒症、急性熱性好中球性皮膚症(Sweet症候群)、脱毛症。
   9. その他：(10%以上)疲労、(5～10%未満)不眠症、無力症、末梢性浮腫、発熱、(5%未満)食欲減退、筋痙縮、関節痛、筋力低下、倦怠感、筋肉痛、体重増加、高血糖、体重減少、四肢痛、激越、気分変化、低カリウム血症、末梢腫脹、顔面浮腫、背部痛、易刺激性、インフルエンザ様疾患、挫傷、錯乱状態、クッシング様症状、うつ病、不安、血中クレアチニン増加、低カルシウム血症、気分動揺、動悸、腎不全、耳鳴、回転性めまい、疼痛、関節腫脹。

(警告)

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

(禁忌)

1. 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2. 1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔9.5妊婦の項参照〕。

(重要な基本的注意)

血小板減少症があらわれることがあるので、本剤の投与中は定期的に血液学的検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔7.6、7.9、11.1.1参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(腎機能障害患者)

1. 2.1. 重度腎機能障害のある患者(クレアチニンクリアランスが30mL/min未満)：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること(本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある)〔16.6.1参照〕。

(肝機能障害患者)

1. 3.1. 中等度以上の肝機能障害のある患者(総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超)：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること(本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用が強くあらわれるおそれがある)〔16.6.2参照〕。

(生殖能を有する者)

1. 4.1. 妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔9.5妊婦の項参照〕。

2. 4.2. パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること(ラットにおいてAUC比較で臨床曝露量を下回る用量で精巣毒性が認められた)。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと(ウサギにおいて、AUC比較で臨床曝露量の1.8倍に相当する用量で催奇形性(胎仔尾椎異常及び胎仔短尾)が認められた)〔2.2、9.4.1参照〕。

(授乳婦)

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(ヒト乳汁中への移行は不明である)。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

(相互作用)

1. 1. 併用注意：

   CYP3A誘導剤(リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等、セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)含有食品(St.John’s Wort)等)〔16.7.1参照〕[本剤の血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがあるので、CYP3A誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること(リファンピシンの薬物代謝酵素(CYP3A等)に対する誘導作用により、本剤の代謝が促進される)]。

(過量投与)

1. 1. 処置

   過量投与時、本剤は血液透析により除去されない。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤調製時の注意

   調剤時に脱カプセルをしないこと。

2. 1. 薬剤交付時の注意

3. 2.1. 吸湿を防ぐためPTP包装のまま保存し、服用時にPTPシートから取り出すように指導すること。

4. 2.2. カプセルはつぶしたり、噛んだり、開けたりせず、そのまま水とともに服用するように指導すること。

(保管上の注意)

室温保存。