レンビマカプセル10mgの添付文書

根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 〈根治切除不能な甲状腺癌〉放射性ヨウ素による治療歴のない分化型甲状腺癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
2. 1. 〈根治切除不能な甲状腺癌〉臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔17.1.1、17.1.2参照〕。
3. 1. 〈切除不能な胸腺癌〉本剤の術前補助療法としての有効性及び安全性は確立していない。
4. 1. 〈切除不能な胸腺癌〉「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔17.1.4参照〕。
5. 1. 〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌〉本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
6. 1. 〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
7. 1. 〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌〉「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔17.1.5参照〕。
8. 1. 〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

1.  **根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌**：通常、成人にはレンバチニブとして1日1回24mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
1.  **がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌**：ペムブロリズマブ(遺伝子組換え)との併用において、通常、成人にはレンバチニブとして1日1回20mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
2. 1. 〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉副作用があらわれた場合は、症状、重症度等に応じて次の基準を考慮して、本剤を減量、休薬又は中止し、減量して投与を継続する場合には、1日1回20mg、14mg、10mg、8mg又は4mgに減量すること。

   [減量、休薬及び中止基準]

   1. 〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉高血圧〔8.1、9.1.1、11.1.1参照〕：

      ①. 〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉収縮期血圧140mmHg以上又は拡張期血圧90mmHg以上のとき：本剤の投与を継続し、降圧剤の投与を行う。

      ②. 〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉降圧治療にも係らず収縮期血圧160mmHg以上又は降圧治療にも係らず拡張期血圧100mmHg以上のとき：収縮期血圧150mmHg以下及び拡張期血圧95mmHg以下になるまで本剤を休薬し、降圧剤による治療を行い、本剤の投与を再開する場合、1段階減量する。

      ③. 〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉Grade4の高血圧が発現した場合：本剤の投与を中止する。

   2. 〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉前記以外の副作用：

      ①. 〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉忍容性がないGrade2の副作用又はGrade3の副作用が発現した場合：本剤の投与開始前の状態又はGrade1以下に回復するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合、1段階減量する(根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌の場合、忍容性がないGrade2の悪心又はGrade3の悪心・忍容性がないGrade2の嘔吐又はGrade3の嘔吐・忍容性がないGrade2の下痢又はGrade3の下痢に対しては休薬の前に適切な処置を行い、コントロールできない場合に本剤を休薬すること)。

      ②. 〈根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌〉Grade4の副作用が発現した場合：本剤の投与を中止する(根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な胸腺癌で生命を脅かさない臨床検査値異常の場合は、Grade3の副作用と同じ処置(本剤の投与開始前の状態又はGrade1以下に回復するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合、1段階減量する)とする)。

      GradeはCTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)version4.0に準じる。

3. 1. 〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉副作用があらわれた場合は、症状、重症度等に応じて次の基準を考慮して、本剤を減量、休薬又は中止し、減量して投与を継続する場合には、1日1回14mg、10mg、8mg又は4mgに減量すること。

   [減量、休薬及び中止基準]

   1. 〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉高血圧〔8.1、9.1.1、11.1.1参照〕：

      ①. 〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉収縮期血圧140mmHg以上又は拡張期血圧90mmHg以上のとき：本剤の投与を継続し、降圧剤の投与を行う。

      ②. 〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉降圧治療にも係らず収縮期血圧160mmHg以上又は降圧治療にも係らず拡張期血圧100mmHg以上のとき：収縮期血圧150mmHg以下及び拡張期血圧95mmHg以下になるまで本剤を休薬し、降圧剤による治療を行い、本剤の投与を再開する場合、1段階減量する。

      ③. 〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉Grade4の高血圧が発現した場合：本剤の投与を中止する。

   2. 〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉前記以外の副作用：

      ①. 〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉忍容性がないGrade2の副作用又はGrade3の副作用が発現した場合：本剤の投与開始前の状態又は忍容性のあるGrade2以下に回復するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合、1段階減量する(がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の場合、忍容性がないGrade2の悪心又はGrade3の悪心・忍容性がないGrade2の嘔吐又はGrade3の嘔吐・忍容性がないGrade2の下痢又はGrade3の下痢・忍容性がないGrade2の甲状腺機能低下又はGrade3の甲状腺機能低下に対しては休薬又は減量の前に適切な処置を行い、コントロールできない場合に本剤を休薬又は減量すること)。

      ②. 〈がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉Grade4の副作用が発現した場合：本剤の投与を中止する(がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌で生命を脅かさない臨床検査値異常の場合は、Grade3の副作用と同じ処置(本剤の投与開始前の状態又は忍容性のあるGrade2以下に回復するまで休薬し、本剤の投与を再開する場合、1段階減量する)とする)。

      GradeはCTCAE version4.0に準じる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 高血圧：高血圧(56.8%)、高血圧クリーゼ(0.2%)等があらわれることがあるので、必要に応じて降圧剤の投与を行うなど適切な処置を行い、重症、持続性あるいは通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には、減量、休薬又は投与を中止すること。また、高血圧クリーゼがあらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔7.2、7.6、8.1、9.1.1参照〕。

3. 1.2. 動脈解離(頻度不明)：大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある。

4. 1.3. 出血(14.9%)：鼻出血、血尿、消化管出血、喀血、脳出血、肺出血、腫瘍出血等の出血があらわれることがある。また、甲状腺癌患者において、腫瘍縮小・壊死に伴う頸動脈露出、頸動脈出血、腫瘍出血があらわれることがあり、頸動脈露出部位より大量出血や皮膚瘻形成部位より大量出血した例が認められており、気管瘻や食道瘻を形成している場合には、喀血や吐血のおそれがある。重篤な出血があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔8.10、9.1.2、9.1.5参照〕。

5. 1.4. 動脈血栓塞栓症(1.8%)：心筋梗塞、脳血管発作、脾臓梗塞等の動脈血栓塞栓症があらわれることがある〔9.1.3参照〕。

6. 1.5. 静脈血栓塞栓症(2.4%)：肺塞栓症、深部静脈血栓症、門脈血栓症、網膜静脈血栓症等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある〔9.1.3参照〕。

7. 1.6. 肝障害：AST上昇、ALT上昇等を伴う肝障害(20.1%)、アルブミン低下(3.8%)、肝性脳症(1.1%)、肝不全(0.4%)等があらわれることがある〔8.4参照〕。

8. 1.7. 急性胆嚢炎(0.6%)：無石胆嚢炎を含む急性胆嚢炎があらわれることがあり、胆嚢穿孔に至った例も報告されている。

9. 1.8. 腎障害：蛋白尿(29.7%)、腎機能障害(1.8%)、腎不全(0.7%)、ネフローゼ症候群(0.2%)等があらわれることがある〔8.2参照〕。

10. 1.9. 消化管穿孔、瘻孔形成、気胸：腸管穿孔(0.4%)、気胸(0.2%)、痔瘻(0.1%)、腸膀胱瘻(0.1%)等があらわれることがある〔9.1.6参照〕。

11. 1.10. 可逆性後白質脳症症候群(0.3%)：痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害、皮質盲等が認められた場合には投与を中止し、血圧のコントロールを含め、適切な処置を行うこと。

12. 1.11. 心障害：心電図QT延長(4.1%)、駆出率減少(0.9%)、心不全(0.6%)、心房細動・心房粗動(0.4%)等があらわれることがある〔8.5参照〕。

13. 1.12. 手足症候群(29.1%)。

14. 1.13. 感染症：気道感染(1.4%)、肺炎(1.3%)、敗血症(0.4%)等があらわれることがある。

15. 1.14. 骨髄抑制：血小板減少(17.2%)、好中球減少(8.2%)、白血球減少(7.8%)、貧血(7.2%)、リンパ球減少(4.2%)等があらわれることがあるので、感染症、出血傾向等の発現に留意すること〔8.3参照〕。

16. 1.15. 低カルシウム血症(2.5%)：副甲状腺機能低下症の既往歴がある患者で高発現したことが報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与等の適切な処置を行うこと〔8.8参照〕。

17. 1.16. 創傷治癒遅延：治癒不良(0.3%)、創離開(0.2%)等があらわれることがあるので、創傷治癒遅延があらわれた場合には、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止すること〔8.6、9.1.4参照〕。

18. 1.17. 間質性肺疾患(1.8%)。

19. 1.18. 甲状腺機能低下(37.5%)〔8.9参照〕。

20. 1. その他の副作用
    1. 消化器：(30%以上)下痢(45.1%)、(10～30%未満)悪心、口内炎、嘔吐、腹痛、(5～10%未満)口腔内乾燥、便秘、血中リパーゼ上昇、口腔咽頭痛、消化不良、血中アミラーゼ上昇、(5%未満)嚥下障害、舌痛、膵炎。
    2. 全身症状：(30%以上)疲労(30.6%)、(10～30%未満)無力症、(5～10%未満)浮腫、発熱、(5%未満)疼痛、創傷。
    3. 精神神経系：(10～30%未満)発声障害、頭痛、味覚異常、(5～10%未満)めまい、(5%未満)睡眠障害。
    4. 代謝：(30%以上)食欲減退(36.9%)、(5～10%未満)血中コレステロール上昇、血中トリグリセリド上昇、(5%未満)血中カリウム低下、脱水。
    5. 筋骨格系：(10～30%未満)関節痛、筋肉痛、(5%未満)四肢痛、筋痙縮、背部痛。
    6. 呼吸器：(5%未満)咳嗽、呼吸困難。
    7. 皮膚：(10～30%未満)発疹、(5～10%未満)皮膚そう痒症、皮膚乾燥、皮膚病変、(5%未満)脱毛症、皮膚炎。
    8. その他：(10～30%未満)体重減少、(5%未満)CRP上昇、(頻度不明)甲状腺炎。

(警告)

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

(禁忌)

1. 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2. 1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔9.5妊婦の項参照〕。

(重要な基本的注意)

1. 1. 〈効能共通〉血圧上昇が認められることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血圧測定を行うこと〔7.2、7.6、9.1.1、11.1.1参照〕。
2. 1. 〈効能共通〉蛋白尿があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に尿蛋白を観察すること〔11.1.8参照〕。
3. 1. 〈効能共通〉骨髄抑制があらわれることがあるので、定期的に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.14参照〕。
4. 1. 〈効能共通〉肝障害があらわれることがあるので、本剤の投与期間中は定期的に肝機能検査、血中アンモニア値の測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.6参照〕。
5. 1. 〈効能共通〉心機能不全があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に心エコー、十二誘導心電図検査等の心機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.11参照〕。
6. 1. 〈効能共通〉創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、外科的処置の前に本剤の投与を中断し、外科的処置後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること〔9.1.4、11.1.16参照〕。
7. 1. 〈効能共通〉疲労、無力症、めまい、筋痙縮等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。
8. 1. 〈効能共通〉定期的に血清カルシウム濃度を測定すること〔11.1.15参照〕。
9. 1. 〈効能共通〉甲状腺機能低下があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.18参照〕。
10. 1. 〈根治切除不能な甲状腺癌〉根治切除不能な甲状腺癌の場合、本剤投与前には頸動脈・静脈等への腫瘍浸潤を十分確認するとともに、本剤の投与期間中は患者の状態の観察や瘻孔形成の有無の確認を十分に行うこと〔9.1.5、11.1.3参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 高血圧症の患者：高血圧が悪化するおそれがある〔7.2、7.6、8.1、11.1.1参照〕。

2. 1.2. 脳転移のある患者：転移部位出血があらわれるおそれがある〔11.1.3参照〕。

3. 1.3. 血栓塞栓症又はその既往歴のある患者：血栓塞栓症が悪化又は再発するおそれがある〔11.1.4、11.1.5参照〕。

4. 1.4. 外科的処置後創傷が治癒していない患者：創傷治癒遅延があらわれることがある〔8.6、11.1.16参照〕。

5. 1.5. 頸動脈への腫瘍浸潤・頸静脈への腫瘍浸潤等の腫瘍浸潤のある患者：腫瘍縮小・壊死に伴う頸動脈露出、頸動脈出血、腫瘍出血があらわれることがある。なお、甲状腺未分化癌患者では、頸動脈・静脈への腫瘍浸潤例が多いので、特に注意すること〔8.10、11.1.3参照〕。

6. 1.6. 肺転移を有する患者：気胸が発現するおそれがある〔11.1.9参照〕。

(肝機能障害患者)

1. 3.1. 重度肝機能障害のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること(本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある)〔16.6.2参照〕。

2. 3.2. 中等度肝機能障害のある肝細胞癌患者：減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。

(生殖能を有する者)

妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔9.5妊婦の項、15.2.1参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。外国臨床試験において、本剤の投与終了後に妊娠が判明し、自然流産となったことが報告されている。ラット及びウサギにおいて胚毒性・催奇形性が報告されている。なお、ラットでは臨床曝露量以下で認められた〔2.2、9.4生殖能を有する者の項参照〕。

(授乳婦)

授乳しないことが望ましい(ラットにおいて乳汁中へ移行することが報告されている)。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない(幼若ラットを用いた反復投与毒性試験において、切歯異形成及び骨短小など成長を阻害する影響が認められ、成熟ラットに比較し、致死量での死亡がより早期にみられた)〔15.2.2参照〕。

(高齢者)

患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること(一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい)。

(相互作用)

本剤はP糖蛋白(P－gp)及びCYP3Aの基質となる〔16.4参照〕。

1. 2. 併用注意：
   1. P－gp阻害剤(ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、アミオダロン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、キニジン、ベラパミル等)〔16.7.1参照〕[本剤の血中濃度が上昇する可能性がある(これらの薬剤が消化管のP－gp活性を阻害することによる)]。
   2. CYP3A/P－gp誘導剤(リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)含有食品(St.John’s Wort)等)〔16.7.2参照〕[本剤の血中濃度が低下する可能性がある(これらの薬剤がCYP3A及びP－gp等を誘導することによる)]。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

2. 1.1. PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

3. 1.2. 本剤は湿気に不安定なため、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。

(その他の注意)

1. 1. 非臨床試験に基づく情報

2. 2.1. 反復投与毒性試験(ラット、イヌ及びサル)の病理組織学的検査において、精巣変化(精上皮細胞減少)及び卵巣変化(卵胞閉鎖)が認められており、生殖機能障害を及ぼす可能性が示唆されている〔9.4生殖能を有する者の項参照〕。

3. 2.2. 反復投与毒性試験において、ラット及びサル(成長板が残存する場合)に骨端軟骨成長板肥厚が認められた〔9.7小児等の項参照〕。

4. 2.3. ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、副腎出血(イヌ)及び副腎皮質壊死(ラット)が認められた。

(保管上の注意)

室温保存。