エピルビシン塩酸塩注射液50mg/25mL「NK」の添付文書

1. 次記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：急性白血病、悪性リンパ腫、乳癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、尿路上皮癌(膀胱癌、腎盂腫瘍・尿管腫瘍)。

2. 次の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法：乳癌(手術可能例における術前あるいは術後化学療法)。

1. 急性白血病の場合：エピルビシン塩酸塩として15mg(力価)/㎡(体表面積)を1日1回5～7日間連日静脈内に投与し3週間休薬する。これを1クールとし、必要に応じて2～3クール反復する。

2. 悪性リンパ腫の場合：エピルビシン塩酸塩として40～60mg(力価)/㎡(体表面積)を1日1回静脈内に投与し3～4週休薬する。これを1クールとし、3～4クール反復する。

3. 乳癌、卵巣癌、胃癌、尿路上皮癌(膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍)の場合：エピルビシン塩酸塩として60mg(力価)/㎡(体表面積)を1日1回静脈内に投与し3～4週休薬する。これを1クールとし、3～4クール反復する。

4. 肝癌の場合：エピルビシン塩酸塩として60mg(力価)/㎡(体表面積)を肝動脈内に挿入されたカテーテルより、1日1回肝動脈内に投与し3～4週休薬する。これを1クールとし、3～4クール反復する。

5. 膀胱癌(表在性膀胱癌に限る)の場合：エピルビシン塩酸塩として60mg(力価)を1日1回3日間連日膀胱腔内に注入し4日間休薬する。これを1クールとし、2～4クール反復する。注入に際しては、ネラトンカテーテルで導尿し十分に膀胱腔内を空にした後、同カテーテルより注入し、1～2時間膀胱腔内に把持する。

   なお投与量は年齢、症状、副作用により、適宜増減する。

6. 乳癌(手術可能例における術前、あるいは術後化学療法)に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法の場合：

   1. シクロホスファミド水和物との併用において、標準的なエピルビシン塩酸塩の投与量及び投与方法は、エピルビシン塩酸塩として100mg(力価)/㎡(体表面積)を1日1回静脈内に投与後、20日間休薬する。これを1クールとし、4～6クール反復する。

   2. シクロホスファミド水和物、フルオロウラシルとの併用において、標準的なエピルビシン塩酸塩の投与量及び投与方法は、エピルビシン塩酸塩として100mg(力価)/㎡(体表面積)を1日1回静脈内に投与後、20日間休薬する。これを1クールとし、4～6クール反復する。

      なお、投与量は年齢、症状により適宜減量する。

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

1. 重大な副作用(頻度不明)

   1. 心筋障害：心筋障害、更にうっ血性心不全等の症状が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬又は投与を中止する(特に他のアントラサイクリン系薬剤による前治療等心毒性を有する薬剤による前治療のある症例に投与する場合には十分注意する)。
   2. 骨髄抑制：汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血、出血傾向が現れることがある。なお、高度な骨髄抑制により致命的感染症(敗血症)や消化管出血が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   3. ショック、アナフィラキシー：ショック、アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、血圧低下、呼吸困難、発赤、意識低下等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   4. 間質性肺炎：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。
   5. 萎縮膀胱：膀胱腔内注入によって萎縮膀胱が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   6. 肝・胆道障害：肝動脈内投与において、肝内胆汁性嚢胞、胆管炎、胆管壊死、肝壊死等の肝障害・胆道障害が現れることがあるので、造影剤等により薬剤の分布領域をよく確認し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   7. 胃潰瘍、十二指腸潰瘍：肝動脈内投与において、胃潰瘍、十二指腸潰瘍が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。

2. その他の副作用(頻度不明)

   1. 心臓：心電図異常、不整脈、頻脈、胸痛。
   2. 過敏症：蕁麻疹、発疹、紅斑、発赤。
   3. 肝臓：肝機能異常(AST上昇(GOT上昇)・ALT上昇(GPT上昇)等)。
   4. 腎臓：腎機能異常(BUN上昇等)。
   5. 消化器：消化管出血、悪心・嘔吐、食欲不振、口内炎、下痢、腹痛、食道炎、胃炎。
   6. 皮膚：肝動脈内投与時(発赤、紅斑、皮膚糜爛、皮膚潰瘍等の皮膚障害、皮膚壊死)、高度脱毛、皮膚色素沈着、皮膚そう痒症。
   7. 精神神経系：倦怠感、しびれ、疼痛、頭痛、耳痛・耳鳴、不眠、意識障害、知覚異常(口腔内違和感)。
   8. 泌尿器：膀胱刺激症状(頻尿、排尿痛、膀胱炎、血尿、蛋白尿、尿沈渣(赤血球数・白血球数増加)等)[膀胱腔内注入療法による]、頻尿、血尿。
   9. 呼吸器：呼吸困難、＊気胸・＊血胸[＊：類似化合物(ドキソルビシン塩酸塩)の投与により肺転移を有する症例の治療中に現れたとの報告がある]。
   10. 注射部位：静脈内投与による血管痛、静脈炎、血栓。
   11. その他：ほてり、発熱、悪寒、顔面浮腫、血圧低下。

(警告)

本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施する。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意する。

また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与する。

(禁忌)

1. 心機能異常又はその既往歴のある患者[心筋障害が現れる恐れがある]。

2. 本剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

3. 他のアントラサイクリン系薬剤による前治療が限界量等心毒性を有する薬剤による前治療が限界量(ドキソルビシン塩酸塩では総投与量が体表面積当り500mg/㎡、ダウノルビシン塩酸塩では総投与量が体重当り25mg/kg等)に達している患者[うっ血性心不全が現れる恐れがある]。

(慎重投与)

1. 肝障害のある患者[副作用が強く現れる恐れがある]。

2. 腎障害のある患者[副作用が強く現れる恐れがある]。

3. 骨髄抑制のある患者[副作用が強く現れる恐れがある]。

4. 感染症を合併している患者[骨髄抑制により感染を増悪させる恐れがある]。

5. 高齢者。

6. 水痘患者[致命的全身障害が現れる恐れがある]。

7. 他のアントラサイクリン系薬剤による前治療歴等心毒性を有する薬剤による前治療歴のある患者[心筋障害が現れる恐れがある]。

(重要な基本的注意)

1. 骨髄抑制、心筋障害等の重篤な副作用が起こることがあるので、適宜臨床検査(血液検査、肝機能・腎機能検査、心機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行う。また、使用が長期間にわたると副作用が強く現れ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行う。

2. アントラサイクリン系薬剤未治療例で、本剤の総投与量が900mg/㎡(体表面積)を超えると、うっ血性心不全を起こすことが多くなるので注意する。

3. 本剤の総投与量が900mg/㎡以下であってもうっ血性心不全を起こすことがあるので、特に、他のアントラサイクリン系薬剤による前治療歴等心毒性を有する薬剤による前治療歴のある患者及び心臓部あるいは縦隔に放射線療法を受けた患者では心機能検査を行い、慎重に投与する。

4. 心筋障害等の心毒性については、本剤の投与終了後も発現することがあるので、長期にわたり観察する。

5. 本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、二次性白血病、骨髄異形成症候群(MDS)が発生することがあるので、本剤の投与終了後も長期にわたり注意する。

6. 感染症の発現又は感染症増悪・出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意する。

7. 小児に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与する。

8. 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮する。

(相互作用)

併用注意：

1. 潜在的に心毒性を有する抗悪性腫瘍剤(アントラサイクリン系薬剤等)[これらの薬剤が過去に投与されている場合、あるいは併用療法を行う場合は、心筋障害が増強される恐れがあるので、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意する(心筋に対する蓄積毒性が増強される)]。

2. 投与前の心臓部あるいは縦隔への放射線照射[心筋障害が増強する恐れがあるので、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意する(心筋に対する蓄積毒性が増強される)]。

3. 抗悪性腫瘍剤、放射線照射[骨髄抑制等の副作用が増強する恐れがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意する(ともに骨髄抑制作用を有する)]。

4. パクリタキセル[本剤投与前にパクリタキセルを投与すると、骨髄抑制等の副作用が増強される恐れがあるので、併用する場合は、パクリタキセルの前に本剤を投与する(本剤投与前にパクリタキセルを投与すると、本剤の未変化体の血漿中濃度が上昇する)]。

5. シメチジン[シメチジンが本剤のAUCを増加させる(シメチジンが本剤の代謝酵素であるP－450を阻害する)]。

(高齢者への投与)

高齢者では、用量に留意して患者の状態を観察しながら慎重に投与する[高齢者では心毒性、骨髄抑制が現れやすく、また本剤は主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続する恐れがある]。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。また、妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導する[外国で妊娠中に本剤とシクロホスファミド水和物を投与された患者の胎児において、心毒性が認められ死亡に至った例も報告されている。また、遺伝毒性が報告されている。動物実験(ラット)で胎仔毒性が報告されており、またアントラサイクリン系の他の抗悪性腫瘍剤では、動物実験で催奇形性が報告されている]。

2. パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導する[遺伝毒性が報告されている]。

3. 授乳婦に投与する場合には授乳を中止させる[動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されている]。

(小児等への投与)

小児等に対する安全性は確立していない(小児での副作用として主なものは、食欲不振、白血球減少、悪心等が報告されている)。

(適用上の注意)

1. 調製時：冷所保存によりエピルビシン塩酸塩が自己会合を起こし、粘性が増すことがあるので、使用前20～30分間常温に放置するか、又はゆるやかに振り混ぜてから使用する。

2. 投与経路：

   1. 本剤は用法・用量にしたがって使用し、皮下、筋肉内投与はしない。
   2. 腹腔内に投与すると、腸管の癒着を起こすことがあるので、腹腔内投与はしない。

3. 配合変化：配合変化を起こす可能性があるので他の薬剤との混注を避ける。

4. 静脈内投与時：

   1. 静脈内投与により血管痛、静脈炎、血栓を起こすことがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意し、注射速度をできるだけ遅くする。また、静脈内投与時、同一部位への反復投与により、血管の硬化を起こすことがある。
   2. 静脈内投与に際し薬液が血管外に漏れると、注射部位に疼痛、灼熱感、炎症、腫脹、壊死を起こすことがあるので、点滴の側管を利用する等、薬液が血管外に漏れないように投与する。

5. 肝動脈内投与時：

   1. 肝動脈内投与において、本剤が標的とする部位以外へ流入することにより、胃潰瘍、十二指腸潰瘍が現れることがあるので、造影剤等によりカテーテルの先端位置、薬剤の分布領域をよく確認し、カテーテルの逸脱・移動、注入速度等に随時注意する(なお、このような症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う)。
   2. 肝動脈内投与により皮膚疼痛、発赤、紅斑、皮膚糜爛、皮膚潰瘍等の皮膚障害が現れ、皮膚壊死に至ることがあるので、このような症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

(その他の注意)

1. ラットの新生仔に皮下投与した実験で、新生仔発癌性がみられたとの報告がある。

2. 本剤の尿中排泄により尿が赤色になることがある。

3. 細菌等に対する突然変異誘起性が認められている。

(取扱い上の注意)

1. 本剤には、21G又はそれより細い針を使用する(太い針を使用すると、ゴム栓コアが発生する可能性が高くなり、また、同一ヶ所に複数回刺した場合にも、ゴム栓コアが発生する可能性が高くなる)。

2. 安定性試験：最終包装製品を用いた長期保存試験(2～8℃、2年)の結果、エピルビシン塩酸塩注射液10mg/5mL「NK」及びエピルビシン塩酸塩注射液50mg/25mL「NK」は市場流通下(2～8℃)において2年間安定であることが確認された。

(保管上の注意)

2～8℃。