エスワンメイジ配合カプセルT20の添付文書

胃癌、結腸癌・直腸癌、頭頚部癌、非小細胞肺癌、手術不能又は再発乳癌、膵癌、胆道癌。

(効能・効果に関連する使用上の注意)

1. 結腸・直腸癌、頭頚部癌、非小細胞肺癌、膵癌、胆道癌の場合：術後補助化学療法として、本剤の有効性及び安全性は確立していない。

2. 非小細胞肺癌の場合：非小細胞肺癌における本剤単剤での使用については、有効性及び安全性は確立していない。

3. 手術不能又は再発乳癌の場合：

   1. 手術不能又は再発乳癌の場合、術前・術後補助化学療法として、本剤の有効性及び安全性は確立していない。
   2. 手術不能又は再発乳癌で、本剤の投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法後の増悪若しくは再発例を対象とする。
   3. 手術不能又は再発乳癌の場合、初回化学療法における本剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用療法に関して、有効性及び安全性は確立していない。

初回投与量(1回量)を体表面積に合せて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、28日間連日経口投与し、その後14日間休薬する。これを1クールとして投与を繰り返す。

体表面積1.25㎡未満：初回基準量(テガフール相当量)40mg/回。

体表面積1.25㎡以上～1.5㎡未満：初回基準量(テガフール相当量)50mg/回。

体表面積1.5㎡以上：初回基準量(テガフール相当量)60mg/回。

なお、患者の状態により適宜増減する。増減量の段階を40mg、50mg、60mg、75mg/回とする。増量は本剤の投与によると判断される臨床検査値異常(血液検査、肝・腎機能検査)及び消化器症状が発現せず、安全性に問題がなく、増量できると判断される場合に初回基準量から一段階までとし、75mg/回を限度とする。また、減量は、一段階ずつ行い、最低投与量は40mg/回とする。

(用法・用量に関連する使用上の注意)

1. 通常、患者の状態に合せ増減する場合、次の用量を参考とする。

   初回基準量40mg/回の場合；減量：休薬、増量：50mg/回。

   初回基準量50mg/回の場合；減量：40mg/回→休薬、増量：60mg/回。

   初回基準量60mg/回の場合；減量：50mg/回→40mg/回→休薬、増量：75mg/回。

   なお、増量する場合は1クール毎とし、一段階の増量にとどめる。

2. 治療上やむを得ず休薬期間を短縮する必要がある場合には、本剤の投与によると判断される臨床検査値異常(血液検査、肝・腎機能検査)及び消化器症状が発現せず、安全性に問題がないことを確認した上で実施する(但し、その場合であっても少なくとも7日間の休薬期間を設ける)。なお、手術不能又は再発乳癌においては休薬期間の短縮を行った場合の安全性は確立していない(使用経験はない)。

3. 骨髄抑制、劇症肝炎等の重篤な副作用を回避するために各クール開始前及び投与期間中は2週間に1回以上、臨床検査(血液検査、肝・腎機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には休薬期間の延長、前記に準じた減量、投与中止等の適切な処置を行う(特に1クール目及び増量時には頻回に臨床検査を実施する)。

4. 基礎的検討(ラット)において空腹時投与ではオテラシルカリウムのバイオアベイラビリティが変化し、フルオロウラシルのリン酸化が抑制されて抗腫瘍効果の減弱が起こることが予想されるので食後投与とする。

5. 非小細胞肺癌においては、後期臨床第2相試験(本剤21日間連日経口投与に、シスプラチン60mg/㎡を第8日目に投与)で用いられた用法・用量以外の有効性及び安全性は確立していない。

6. 本剤と胸部放射線療法又は腹部放射線療法との併用に関しては有効性及び安全性は確立していない。

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

1. 重大な副作用(頻度不明)

   1. 骨髄抑制、溶血性貧血：汎血球減少、無顆粒球症(症状：発熱、咽頭痛、倦怠感等)、白血球減少、貧血、血小板減少等の重篤な骨髄抑制、溶血性貧血が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
   2. 播種性血管内凝固症候群(DIC)：播種性血管内凝固症候群(DIC)が現れることがあるので、観察を十分に行い、血小板数異常、血清FDP値異常、血漿フィブリノゲン濃度異常等の血液検査異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   3. 劇症肝炎等の重篤な肝障害：劇症肝炎等の重篤な肝障害(B型肝炎ウイルス再活性化によるものを含む)が現れることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
   4. 脱水症状：激しい下痢が現れ、脱水症状まで至ることがあるので、観察を十分に行い、このような症状が現れた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行う。
   5. 重篤な腸炎：出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等が現れることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛・激しい下痢等の症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   6. 間質性肺炎：間質性肺炎(初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等)が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を行い、ステロイド治療等の適切な処置を行う。
   7. 心筋梗塞、狭心症、不整脈、心不全：心筋梗塞、狭心症、不整脈(心室頻拍等を含む)、心不全が現れることがあるので、観察を十分に行い、胸痛、失神、動悸、心電図異常、息切れ等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   8. 重篤な口内炎、消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔：重篤な口内炎、消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、腹部X線等の必要な検査を行い、適切な処置を行う。
   9. 急性腎障害、ネフローゼ症候群：急性腎障害、ネフローゼ症候群等の重篤な腎障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   10. 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis：TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens－Johnson症候群)：中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   11. 白質脳症等を含む精神神経障害：白質脳症(意識障害、小脳失調、認知症様症状等を主症状とする)や意識障害、失見当識、傾眠、記憶力低下、錐体外路症状、言語障害、四肢麻痺、歩行障害、尿失禁、知覚障害等が現れることがあるので、観察を十分に行い、このような症状が現れた場合には投与を中止する。
   12. 急性膵炎：急性膵炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ値上昇等が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   13. 横紋筋融解症：筋肉痛、脱力感、CK上昇(CPK上昇)、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症が現れることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行う。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意する。
   14. 嗅覚脱失：嗅覚障害が現れ、嗅覚脱失まで至ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
   15. 涙道閉塞：涙道閉塞が現れ、外科的処置に至った例が報告されているので、流涙等の症状が現れた場合には、眼科的検査を実施するなど適切な処置を行う。

2. 重大な副作用(類薬)

   次の副作用はテガフールにおいて報告があるので、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う：肝硬変[プロトロンビン時間延長、アルブミン低下、コリンエステラーゼ低下等]。

3. その他の副作用：次の副作用が現れることがあるので、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行う。

   1. 血液：(頻度不明)白血球減少、好中球減少、血小板減少、赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値減少、リンパ球減少、出血傾向(皮下出血斑、鼻出血、凝固因子異常)、好酸球増多、白血球増多。
   2. 肝臓：(頻度不明)AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、ビリルビン上昇、Al－P上昇、黄疸、尿ウロビリノーゲン陽性。
   3. 腎臓：(頻度不明)BUN上昇、クレアチニン上昇、蛋白尿、血尿。
   4. 消化器：(頻度不明)食欲不振、悪心・嘔吐、下痢、口内炎、味覚異常、腸管閉塞、イレウス、腹痛、腹部膨満感、心窩部痛、胃炎、腹鳴、白色便、便秘、口角炎、口唇炎、舌炎、口渇。
   5. 皮膚：(頻度不明)皮膚色素沈着、紅斑、落屑、潮紅、皮膚水疱、手足症候群、皮膚潰瘍、皮膚炎、脱毛、爪異常、爪囲炎、単純疱疹、皮膚乾燥・皮膚荒れ、光線過敏症、DLE様皮疹。
   6. 過敏症：(頻度不明)発疹、そう痒[投与を中止し、適切な処置を行う]。
   7. 精神神経系：(頻度不明)全身倦怠感、しびれ、頭痛、頭重感、眩暈、ふらつき、末梢性ニューロパチー。
   8. 循環器：(頻度不明)血圧低下、血圧上昇、心電図異常、レイノー症状、動悸。
   9. 眼：(頻度不明)流涙、結膜炎、角膜炎、角膜糜爛、眼痛、視力低下、眼乾燥、角膜潰瘍、角膜混濁、輪部幹細胞欠乏。
   10. その他：(頻度不明)LDH上昇、総蛋白減少、アルブミン低下、発熱、全身熱感、鼻炎、咽頭炎、痰、糖尿、血糖値上昇、浮腫、筋肉痛、CK上昇(CPK上昇)、関節痛、電解質異常(血清ナトリウム上昇、血清ナトリウム低下、血清カリウム上昇、血清カリウム低下、血清カルシウム上昇、血清カルシウム低下、血清クロル上昇、血清クロル低下)、体重減少、血清アミラーゼ値上昇。

4. その他の副作用(類薬)

   次の副作用はテガフールにおいて報告があるので、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行う：脂肪肝、嚥下困難、耳鳴、興奮、血清尿酸値上昇、女性型乳房。

(警告)

1. 本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで本療法が適切と判断される症例についてのみ実施する。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意する。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与する。

2. 本剤は従来の経口フルオロウラシル系薬剤とは投与制限毒性(Dose Limiting Toxicity、DLT)が骨髄抑制という点で異なり、特に臨床検査値に十分注意する必要があるので、頻回に臨床検査を実施する。

3. 劇症肝炎等の重篤な肝障害が起こることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行い、肝障害の早期発見に努める。肝障害の前兆又は自覚症状と考えられる食欲不振を伴う倦怠感等の発現に十分に注意し、黄疸(眼球黄染)が現れた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。

4. 他のフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤との併用療法(ホリナート・テガフール・ウラシル療法等)、あるいは抗真菌剤フルシトシンとの併用により、重篤な血液障害等の副作用が発現する恐れがあるので、併用を行わない。

5. 本剤使用にあたっては添付文書を熟読し、用法・用量を厳守して投与する。

(禁忌)

1. 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

2. 重篤な骨髄抑制のある患者[骨髄抑制が増強する恐れがある]。

3. 重篤な腎障害のある患者[フルオロウラシルの異化代謝酵素阻害剤ギメラシルの腎排泄が著しく低下し、血中フルオロウラシル濃度が上昇し、骨髄抑制等の副作用が強く現れる恐れがある]。

4. 重篤な肝障害のある患者[肝障害が悪化する恐れがある]。

5. 他のフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤投与中(フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤との併用療法を含む)の患者。

6. フルシトシン投与中の患者。

7. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。

(慎重投与)

1. 骨髄抑制のある患者[骨髄抑制が増強する恐れがある]。

2. 腎障害のある患者[フルオロウラシルの異化代謝酵素阻害剤ギメラシルの腎排泄が低下し、血中フルオロウラシル濃度が上昇し、骨髄抑制等の副作用が強く現れる恐れがある]。

3. 肝障害のある患者[肝障害が悪化する恐れがある]。

4. 感染症を合併している患者[骨髄抑制により、感染症が悪化する恐れがある]。

5. 耐糖能異常のある患者[耐糖能異常が悪化する恐れがある]。

6. 間質性肺炎又はその既往歴のある患者[間質性肺炎が発現又は増悪する恐れがある]。

7. 心疾患又はその既往歴のある患者[症状が悪化する恐れがある]。

8. 消化管潰瘍又は消化管出血のある患者[症状が悪化する恐れがある]。

9. 高齢者。

(重要な基本的注意)

1. 本剤投与中止後、他のフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤あるいは抗真菌剤フルシトシンの投与を行う場合は少なくとも7日以上の間隔をあける。

2. 他のフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤あるいは抗真菌剤フルシトシン投与中止後に本剤を投与する場合にはこれらの薬剤の影響を考慮し、適切な間隔をあけてから本剤の投与を開始する。

3. 骨髄抑制に起因する重篤な感染症(敗血症等)から敗血症性ショックや播種性血管内凝固により死亡に至った症例が報告されているので、感染症の発現又は感染症悪化・出血傾向の発現又は出血傾向悪化に十分注意する。

4. 生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮する。

5. 本剤の投与により間質性肺炎が発現又は増悪することがあり、死亡に至ることもあるので、投与に際しては間質性肺炎の有無等を確認し、投与中は呼吸状態、咳、発熱の有無等の臨床症状を十分に観察し、胸部X線検査等を行い、間質性肺炎の発現又は間質性肺炎増悪が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。特に非小細胞肺癌では、間質性肺炎等肺障害が他の癌腫より発現しやすい。

6. B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はHBs抗原陰性でHBc抗体陽性ないしHBs抗原陰性でHBs抗体陽性の患者において、本剤の投与によりB型肝炎ウイルス再活性化による肝炎が現れることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行う(本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意する)。

(相互作用)

1. 併用禁忌：フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤(フルオロウラシル(5－FU等)、テガフール・ウラシル配合剤(ユーエフティ等)、テガフール(フトラフール等)、ドキシフルリジン(フルツロン)、カペシタビン(ゼローダ))、ホリナート・テガフール・ウラシル療法(ユーゼル・ユーエフティ等)、レボホリナート・フルオロウラシル療法(アイソボリン・5－FU等)、フッ化ピリミジン系抗真菌剤(フルシトシン(アンコチル))[併用により早期に重篤な血液障害や下痢・口内炎等の消化管障害等が発現する恐れがあり、なお、本剤投与中止後においても少なくとも7日間はこれらの薬剤(療法)を投与しない、また、これらの薬剤の投与中止後に本剤を投与する場合にはこれらの薬剤の影響を考慮し、適切な間隔をあけてから本剤の投与を開始する(本剤中のギメラシルにより、併用されたフルオロウラシルあるいは併用されたこれらフッ化ピリミジンから生成されたフルオロウラシルの異化代謝が阻害され、著しく血中フルオロウラシル濃度が上昇する)]。

2. 併用注意：

   1. フェニトイン[フェニトイン中毒(嘔気・嘔吐・眼振・運動障害等)が発現することがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行う(テガフールによってフェニトインの代謝が抑制され、フェニトインの血中濃度が上昇する)]。
   2. ワルファリンカリウム[ワルファリンカリウムの作用を増強することがあるので、凝固能の変動に注意する(機序は不明である)]。
   3. トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合剤[重篤な骨髄抑制等の副作用が発現する恐れがある(本剤との併用により、トリフルリジンのDNA取り込みが増加する可能性があり、チピラシル塩酸塩がチミジンホスホリラーゼを阻害することにより、本剤の代謝に影響を及ぼす可能性がある)]。
   4. 他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射等[血液障害・消化管障害等の副作用が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行う(副作用が相互に増強される)]。

(高齢者への投与)

一般に高齢者では生理機能が低下している場合が多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない[テガフール・ウラシルを投与された婦人において奇形児を出産したとの報告があり、また、動物実験で催奇形作用の報告(妊娠ラット及びウサギ(テガフール相当量7mg/kg、1.5mg/kg)の連日経口投与で胎仔内臓異常、胎仔骨格異常、胎仔化骨遅延等が認められている)がある]。

2. 授乳婦に投与する場合には授乳を中止させる[使用経験がない、動物実験(ラット)で乳汁中移行が報告されている]。

(小児等への投与)

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない[使用経験がない][小児等に投与する必要がある場合は性腺に対する影響を考慮し、副作用の発現に特に注意する]。

(適用上の注意)

薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。

(その他の注意)

1. 本剤を投与した患者に、急性白血病(前白血病相を伴う場合もある)、骨髄異形成症候群(MDS)が発生したとの報告がある。

2. フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損(DPD欠損)等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用(口内炎、下痢、血液障害、神経障害等)が発現するとの報告がある。

3. 本剤との因果関係は不明であるが、脳梗塞がみられたとの報告がある。

4. オテラシルカリウムは過酸状態で分解されやすい(イヌ)、オテラシルカリウムの配合量が少ない場合に消化器毒性軽減効果が減弱する(ラット)ことから、高度の胃内pH低下により下痢が発現しやすくなる可能性が報告されている。

5. イヌに反復投与した場合に眼球結膜の色素沈着・眼球強膜の色素沈着、角膜の白濁が起こることが報告されている。

(取扱い上の注意)

1. 使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用する。

2. 安定性試験：包装製品を用いた加速試験(40℃、相対湿度75%、6カ月)の結果、エスワンメイジ配合カプセルT20は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。