テモダールカプセル100mg - 添付文書 | MEDLEY(メドレー)
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テモダールカプセル100mg
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効果・効能

  1. 悪性神経膠腫。

  2. 再発又は難治性のユーイング肉腫。

用法・用量

  1. 初発の悪性神経膠腫の場合:放射線照射との併用にて、テモゾロミドとして1回75mg/㎡(体表面積)を1日1回連日42日間、経口投与し、4週間休薬する。その後、本剤単独にて、テモゾロミドとして1回150mg/㎡を1日1回連日5日間、経口投与し、23日間休薬する。この28日を1クールとし、次クールでは1回200mg/㎡に増量することができる。

  2. 再発の悪性神経膠腫の場合:テモゾロミドとして1回150mg/㎡(体表面積)を1日1回連日5日間、経口投与し、23日間休薬する。この28日を1クールとし、次クールで1回200mg/㎡に増量することができる。

  3. 再発又は難治性のユーイング肉腫の場合:イリノテカンとの併用において、テモゾロミドとして1回100mg/㎡を1日1回連日5日間、経口投与し、16日間以上休薬する。これを1クールとし、投与を反復する。なお、患者の状態により適宜減量する。

(用法・用量に関連する使用上の注意)

  1. 一般的注意

    1. 本剤は空腹時に投与することが望ましい。
    2. 悪性神経膠腫において、本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法に関して、有効性及び安全性は確立していない。
  2. 初発の悪性神経膠腫の場合(放射線照射との併用時)

    1. 初発悪性神経膠腫(放射線照射との併用時)の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと:(1)好中球数が1500/mm3以上、(2)血小板数が100000/mm3以上。
    2. 初発悪性神経膠腫(放射線照射との併用時)の場合、少なくとも週1回の頻度で血液検査を実施し、本剤継続の可否を判断する。次の副作用発現時は投与量の増減を行わず、次記の基準に基づき休薬又は中止する。

      1. 初発悪性神経膠腫(放射線照射との併用時)の場合[継続基準]好中球数が1500/mm3以上、血小板数が100000/mm3以上、脱毛、悪心、嘔吐を除く非血液学的な副作用がGrade1以下。
      2. 初発悪性神経膠腫(放射線照射との併用時)の場合[休薬基準]好中球数が500/mm3以上1500/mm3未満、血小板数が10000/mm3以上100000/mm3未満、脱毛・悪心・嘔吐を除く中等度の非血液学的副作用(Grade2)。
      3. 初発悪性神経膠腫(放射線照射との併用時)の場合[中止基準]好中球数が500/mm3未満、血小板数が10000/mm3未満、脱毛・悪心・嘔吐を除く重度非血液学的副作用(Grade3)又は脱毛・悪心・嘔吐を除く生命を脅かす非血液学的副作用(Grade4)。

        非血液学的な副作用(NCI-CTC Grade):脱毛、悪心、嘔吐は含まない。

    3. 初発悪性神経膠腫(放射線照射との併用時)の場合、放射線照射の中断により放射線治療期間が延長した場合、2)の継続基準の条件を満たしたときに限り、42日間連日経口投与を最長49日まで延長することができる。

  3. 初発の悪性神経膠腫の場合(放射線照射後の単剤投与時)

    1. 初発悪性神経膠腫(放射線照射後の単剤投与時)の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと:(1)好中球数が1500/mm3以上、(2)血小板数が100000/mm3以上。
    2. 初発悪性神経膠腫(放射線照射後の単剤投与時)の場合、第1クールの期間中、好中球数最低値が1500/mm3以上、血小板数最低値が100000/mm3以上、脱毛、悪心、嘔吐を除く非血液学的な副作用の程度がGrade2(中等度)以下の条件をすべて満たした場合に限り第2クールで投与量を200mg/㎡/日に増量する(なお、第2クール開始時に増量できなかった場合、それ以後のクールでは増量しない)。
    3. 初発悪性神経膠腫(放射線照射後の単剤投与時)の場合、各クールの期間中、血液検査を適切な時期に実施し、好中球数及び血小板数の最低値に基づいて次クールでの用量調整の必要性について判断する。なお、好中球数及び血小板数が最低値に達するのは本剤投与後22日以降と比較的遅いことが知られている。また、初発悪性神経膠腫(放射線照射後の単剤投与時)の場合、各クールの開始にあたっては、適切な時期に血液検査を実施し、好中球数が1500/mm3以上、血小板数が100000/mm3以上になるまで投与を開始しない。
    4. 初発悪性神経膠腫(放射線照射後の単剤投与時)の場合、各クール開始にあたっては、直前のクールにおいて次の場合には本剤を50mg/㎡減量とする:(1)好中球数の最低値が1000/mm3未満、(2)血小板数の最低値が50000/mm3未満、(3)脱毛、悪心、嘔吐を除くGrade3の非血液学的な副作用が出現した場合。
    5. 初発悪性神経膠腫(放射線照射後の単剤投与時)の場合、次の場合は本剤の投与を中止する:(1)脱毛・悪心・嘔吐を除くGrade4の非血液学的副作用が出現した場合、(2)100mg/㎡/日未満に減量が必要となった場合、(3)脱毛、悪心、嘔吐を除く、減量後に直前のクールと同じGrade3の非血液学的副作用が再度出現した場合。
  4. 再発の悪性神経膠腫の場合

    1. 再発悪性神経膠腫の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと:(1)好中球数が1500/mm3以上、(2)血小板数が100000/mm3以上。
    2. 再発悪性神経膠腫の場合、第1クール以後、次の条件をすべて満たした場合に限り、次クールの投与量を200mg/㎡/日に増量することができる:(1)好中球数の最低値が1500/mm3以上、(2)血小板数の最低値が100000/mm3以上。
    3. 再発悪性神経膠腫の場合、各クールの期間中、血液検査を適切な時期に実施し、好中球数及び血小板数の最低値に基づいて次クールでの用量調整の必要性について判断する。なお、好中球数及び血小板数が最低値に達するのは本剤投与後22日以降と比較的遅いことが知られている。また、再発悪性神経膠腫の場合、各クールの開始にあたっては、適切な時期に血液検査を実施し、好中球数が1500/mm3以上、血小板数が100000/mm3以上になるまで投与を開始しない。
    4. 再発悪性神経膠腫の場合、各クール開始にあたっては、直前のクールにおいて次の場合には本剤を50mg/㎡減量とする:(1)好中球数の最低値が1000/mm3未満、(2)血小板数の最低値が50000/mm3未満、(3)脱毛、悪心、嘔吐を除くGrade3の非血液学的な副作用が出現した場合。
    5. 再発悪性神経膠腫の場合、100mg/㎡/日未満に減量が必要となった場合は本剤の投与を中止する。

副作用

臨床試験:国内の承認時までの臨床試験38例(単剤投与)において、副作用は37例(97%)に認められた。主な副作用は、リンパ球減少16例(42%)、好中球減少16例(42%)、便秘16例(42%)、白血球減少13例(34%)、悪心12例(32%)、血小板減少10例(26%)、ALT(GPT)上昇10例(26%)であった。

海外の臨床試験400例(単剤投与)において認められた主な副作用は、悪心158例(40%)、嘔吐136例(34%)、疲労89例(22%)であった。海外の臨床試験で放射線照射との併用時288例において認められた主な有害事象*(本剤との因果関係に関わりなく発現した事象)は、脱毛199例(69%)、疲労156例(54%)、悪心105例(36%)、嘔吐57例(20%)であった。また、併用後の単剤投与時224例において認められた有害事象は、疲労137例(61%)、脱毛124例(55%)、悪心110例(49%)、嘔吐66例(29%)、食欲不振61例(27%)、頭痛51例(23%)、便秘49例(22%)であった(承認時)。

*:本試験で副作用は集計されていない。

製造販売後調査:本剤及び点滴静注用製剤における特定使用成績調査において、副作用が報告されたのは安全性評価対象症例1,980例中1,396例(71%)であり、主な副作用はリンパ球数減少544例(27%)、白血球数減少417例(21%)、血小板数減少349例(18%)、肝機能異常206例(10%)、好中球数減少205例(10%)であった(再審査終了時)。

  1. 重大な副作用

    1. 骨髄機能抑制(頻度不明:海外の臨床試験では、Grade3又は4の臨床検査値異常として好中球減少、血小板減少、リンパ球減少、白血球減少が10%以上認められている):汎血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血、リンパ球減少、白血球減少等が現れることがあるので、頻回に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。
    2. ニューモシスチス肺炎、感染症(10%未満):ニューモシスチス肺炎、サイトメガロウイルス感染症等の日和見感染や敗血症等、重篤な感染症が現れることがあり、また、B型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎又はB型肝炎ウイルス再活性化による肝炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。特に長期間の使用はステロイド剤との併用の有無にかかわらず感染症の発現リスクを高めることがあるので十分注意する。なお、敗血症の合併症として、播種性血管内凝固症候群(DIC)、急性腎障害、呼吸不全等が報告されている。
    3. 間質性肺炎(頻度不明):間質性肺炎が現れることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに胸部X線検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断(β-Dグルカンの測定等)を考慮に入れ適切な処置を行う。
    4. 脳出血(10%未満):本剤の投与により血小板減少を認めた症例で脳出血が現れたとの報告があるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。
    5. アナフィラキシー(頻度不明、海外での頻度:0.01%未満):アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行う。
    6. 肝機能障害、黄疸(頻度不明):著しいAST上昇(著しいGOT上昇)、著しいALT上昇(著しいGPT上昇)、著しいAl-P上昇、著しいγ-GTP上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあり、肝不全に至った症例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
    7. 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(頻度不明):中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
  2. その他の副作用:次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ適切な処置を行う。

    [国内で認められた副作用]

    1. 全身症状:(10%以上)倦怠感、(頻度不明)発熱、悪寒。
    2. 精神神経系:(10%以上)頭痛、(10%未満)眩暈、意識障害、感情不安定、焦燥、傾眠。
    3. 血液:(10%以上)貧血(ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、赤血球減少)、白血球減少、リンパ球減少、好中球減少、血小板減少、(10%未満)単球減少、白血球増多、好中球増多、好酸球増多、好塩基球増多、単球増多。
    4. 肝臓:(10%以上)AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、Al-P上昇、(10%未満)γ-GTP上昇、LDH上昇、ビリルビン上昇。
    5. 腎臓:(10%未満)BUN上昇、クレアチニン上昇、尿潜血、蛋白尿、尿検査異常。
    6. 循環器:(10%未満)胸部不快感、動悸、心嚢液貯留。
    7. 消化器:(10%以上)悪心、嘔吐、食欲不振、便秘、下痢、(10%未満)腹痛、胃不快感、口内炎・口唇炎、胃腸炎、歯肉炎、(頻度不明)消化不良。
    8. 皮膚:(10%未満)点状出血、帯状疱疹、皮膚白癬、皮膚そう痒、蜂巣炎、発疹、(頻度不明)脱毛、多形紅斑。
    9. 神経・筋:(10%未満)しびれ、痙攣、振戦、片麻痺、(頻度不明)無力症。
    10. 呼吸器:(10%未満)上気道炎、胸水、しゃっくり。
    11. :(10%未満)霧視、眼瞼炎。
    12. その他:(10%以上)疲労、(10%未満)浮腫、熱感、CRP上昇、血糖値上昇、ヘモグロビンA1c上昇、血清総蛋白減少、アルブミン減少、血中ナトリウム減少、水頭症、(頻度不明)味覚異常、体重減少、疼痛、尿崩症。

      [海外臨床試験で認められた副作用(単剤投与)(400例)]

    13. 全身症状:(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)発熱、倦怠感。

    14. 精神神経系:(10%以上)頭痛、(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)不眠、眩暈、錯乱、健忘、失神、傾眠、うつ病。

    15. 血液:(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)血小板減少、白血球減少、好中球減少、貧血。

    16. 腎臓:(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)頻尿。

    17. 消化器:(10%以上)悪心、嘔吐、便秘、(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)食欲不振、口内炎、下痢、消化不良、腹痛。

    18. 皮膚:(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)脱毛、発疹、紅斑、皮膚そう痒、点状出血、紫斑、帯状疱疹。

    19. 神経・筋:(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)痙攣、協調運動失調、感覚異常、麻痺、片麻痺、無力症。

    20. 呼吸器:(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)呼吸困難、気管支炎、肺炎、鼻出血。

    21. その他:(10%以上)疲労、(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)浮腫、味覚異常、感染症、疼痛、体重減少、カンジダ症。

      [放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)で認められた有害事象(本剤との因果関係に関わりなく発現した事象)(288例)]

    22. 【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)】全身症状:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)発熱、悪寒。

    23. 【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)】精神神経系:(10%以上)頭痛、(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)不眠、眩暈、失語症、意識障害、情緒不安定、傾眠、激越、錯乱、不安、無感情、行動障害、うつ病、幻覚、認知障害、会話障害、集中力障害、錐体外路障害、記憶障害。

    24. 【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)】血液:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)貧血、発熱性好中球減少症、好中球減少、白血球減少、リンパ球減少、血小板減少、出血。

    25. 【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)】肝臓:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、γ-GTP上昇、Al-P上昇。

    26. 【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)】腎臓:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)尿失禁、頻尿。

    27. 【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)】循環器:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)高血圧、動悸、潮紅。

    28. 【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)】消化器:(10%以上)悪心、嘔吐、便秘、食欲不振、(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)腹痛、下痢、消化不良、嚥下障害、口内炎、舌変色、口渇。

    29. 【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)】皮膚:(10%以上)脱毛、発疹、(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)皮膚炎、皮膚乾燥、紅斑、光線過敏症、皮膚色素沈着、皮膚そう痒、皮膚障害。

    30. 【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)】神経・筋:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)無力症、協調運動失調、痙攣、てんかん、歩行異常、片麻痺、感覚異常、神経疾患、ニューロパシー、振戦、知覚過敏、筋脱力、脱力、筋骨格痛、筋肉痛、関節痛、背部痛、ミオパシー。

    31. 【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)】呼吸器:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)咳嗽、呼吸困難、鼻閉、肺炎、上気道感染。

    32. 【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)】眼:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)眼痛、視覚異常、霧視、視力低下、視野欠損。

    33. 【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫)】その他:(10%以上)疲労、(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)状態悪化、疼痛、浮腫、血糖値上昇、低カリウム血症、体重減少、体重増加、カンジダ症、単純疱疹、感染症、中耳炎、アレルギー反応、クッシング様症状、耳痛、聴覚障害、耳鳴、放射線損傷、嗅覚異常、味覚異常、静脈血栓症。

      [併用後の単剤投与時のみに認められ、他の単剤投与では認められなかった有害事象(2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)]:発熱性好中球減少症、不安、情緒不安定、失語症、集中力障害、記憶障害、幻覚、神経疾患、ニューロパシー、知覚過敏、歩行異常、会話障害、クッシング様症状、体重増加、複視、視野欠損、眼痛、眼球乾燥、視力低下、難聴、耳痛、副鼻腔炎、聴覚障害、耳鳴、静脈血栓症、肺塞栓症、出血傾向、咳嗽、上気道感染、単純疱疹、インフルエンザ様症状、嚥下障害、口渇、腹部膨満、便失禁、胃腸障害、痔核、皮膚乾燥、色素沈着、多汗、背部痛、ミオパシー、関節痛、筋骨格痛、筋肉痛、筋脱力、尿失禁、排尿異常、月経異常、月経過多、乳房痛、膣出血、膣炎、アレルギー反応、放射線損傷、状態悪化、歯の障害。

使用上の注意

(警告)

  1. 本剤による治療は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施する。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与する。

  2. 本剤と放射線照射を併用する場合に、重篤な副作用や放射線照射による合併症が発現する可能性があるため、放射線照射とがん化学療法の併用治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで実施する。

  3. 本剤の投与後にニューモシスチス肺炎が発生することがあるため、適切な措置の実施を考慮する。

(禁忌)

  1. 本剤又はダカルバジンに対し過敏症の既往歴のある患者。

  2. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。

(慎重投与)

  1. 骨髄機能抑制のある患者[骨髄機能抑制が増強する恐れがある]。

  2. 重度肝機能障害又は重度腎機能障害のある患者[副作用が強く現れる恐れがある]。

  3. 感染症を合併している患者[骨髄機能抑制により、感染症が悪化する恐れがある]。

  4. 肝炎ウイルス感染又は既往を有する患者[再活性化する恐れがある]。

  5. 小児。

  6. 水痘患者[致命的全身障害が現れる恐れがある]。

  7. 高齢者。

(重要な基本的注意)

  1. 本剤の投与にあたっては、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査(血液検査、肝機能・腎機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察する。異常が認められた場合には、適切な処置を行う。

  2. 感染症の発現又は感染症増悪・出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分に注意する。

  3. 本剤による治療後に、骨髄異形成症候群(MDS)や骨髄性白血病を含む二次性悪性腫瘍が報告されている。

  4. 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮する。

  5. 本剤の投与では放射線照射との併用期間中は、リンパ球数にかかわらず、ニューモシスチス肺炎に十分注意し、あらかじめ適切な措置を講じ、また、リンパ球減少が認められた場合には、リンパ球数が回復(Grade1以下)するまでニューモシスチス肺炎に対する措置を継続する。

  6. B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はHBs抗原陰性の患者において、本剤の投与によりB型肝炎ウイルス再活性化による肝炎が現れることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行う(本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルス再活性化の兆候や症状の発現に注意する)。

  7. 本剤の投与では、悪心、嘔吐、食欲不振等の消化器症状が高頻度に認められるため、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行う。

  8. 再発又は難治性のユーイング肉腫に本剤を使用する際には、関連文献(「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書」等)を熟読する。

(高齢者への投与)

海外の臨床試験において、高齢者(70歳超)では、70歳以下の患者と比較すると、好中球減少及び血小板減少の発現が増加することが認められているので慎重に投与する。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

  1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない(妊娠する可能性のある婦人に投与する場合には、妊娠を避けるよう指導する)[ラット、ウサギにおいて、胚死亡・胎仔死亡及び胚奇形・胎仔奇形(50mg/㎡/日)が報告されている]。

  2. 授乳中の婦人には授乳を避けさせる[安全性は確立していない]。

(小児等への投与)

  1. 悪性神経膠腫について、低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児における有効性及び安全性は確立していない[国内における使用経験が少ない]。

  2. 再発又は難治性のユーイング肉腫について、低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児における安全性は確立していない[使用経験がない]。

(過量投与)

  1. 徴候、症状:海外において、過量投与(10000mg、5日間の同一クールでの総投与量)により汎血球減少、発熱、多臓器不全を引き起こし死亡したとの報告がある。また、長期投与(連続5日間以上、最長で連続64日間)により骨髄機能抑制、感染等を引き起こし死亡したとの報告がある。

  2. 処置:過量投与が起こった場合は、血液検査を行うとともに、必要に応じて対症療法を行う。

(適用上の注意)

  1. 薬剤交付時:体表面積より1日用量を算出しカプセル数が少なくなるように種類を組み合わせる。

  2. 服用時:カプセルは開けず、また、噛み砕かずに十分量の水と共に服用させる。カプセルの内容物に曝露した場合、曝露部分は速やかに洗浄する。

(その他の注意)

  1. 再生不良性貧血につながる汎血球減少症の延長が認められたとの報告がある。

  2. 動物実験(ラット、経口投与)で、乳腺腫瘍及び皮膚腫瘍等の腫瘍が発生したとの報告がある。

  3. 動物実験(ラット及びイヌ、経口投与)で、精巣毒性を認めたとの報告がある。