経口用エンドキサン原末100mg - 添付文書 | MEDLEY(メドレー)
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経口用エンドキサン原末100mg

経口用エンドキサン原末100mgの添付文書

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効果・効能

  1. 次記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解:多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(ホジキン病、リンパ肉腫、細網肉腫)、乳癌、急性白血病、真性多血症、肺癌、神経腫瘍(神経芽腫、網膜芽腫)、骨腫瘍。

    但し、次記の疾患については、他の抗腫瘍剤と併用することが必要である[慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、咽頭癌、胃癌、膵癌、肝癌、結腸癌、子宮頚癌、子宮体癌、卵巣癌、睾丸腫瘍、絨毛性疾患(絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎)、横紋筋肉腫、悪性黒色腫の自覚的並びに他覚的症状の緩解]。

  2. 治療抵抗性の次記リウマチ性疾患:治療抵抗性全身性エリテマトーデス、治療抵抗性全身性血管炎(治療抵抗性顕微鏡的多発血管炎、治療抵抗性ヴェゲナ肉芽腫症、治療抵抗性結節性多発動脈炎、治療抵抗性Churg-Strauss症候群、治療抵抗性大動脈炎症候群等)、治療抵抗性多発性筋炎/治療抵抗性皮膚筋炎、治療抵抗性強皮症、治療抵抗性混合性結合組織病、及び血管炎を伴う治療抵抗性難治性リウマチ性疾患。

  3. ネフローゼ症候群:副腎皮質ホルモン剤の適切な治療でも十分な効果がない場合に限る。

(効能・効果に関連する使用上の注意)

ネフローゼ症候群に対しては、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与する。

用法・用量

  1. 次記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解:多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(ホジキン病、リンパ肉腫、細網肉腫)、乳癌、急性白血病、真性多血症、肺癌、神経腫瘍(神経芽腫、網膜芽腫)、骨腫瘍、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、咽頭癌、胃癌、膵癌、肝癌、結腸癌、子宮頚癌、子宮体癌、卵巣癌、睾丸腫瘍、絨毛性疾患(絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎)、横紋筋肉腫、悪性黒色腫

    1. 単独で使用する場合:本剤を溶解し、シクロホスファミド(無水物換算)として1日100~200mgを経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
    2. 他の抗腫瘍剤と併用する場合:単独で使用する場合に準じ、適宜減量する。
  2. 治療抵抗性の次記リウマチ性疾患:全身性エリテマトーデス、全身性血管炎(顕微鏡的多発血管炎、ヴェゲナ肉芽腫症、結節性多発動脈炎、Churg-Strauss症候群、大動脈炎症候群等)、多発性筋炎/皮膚筋炎、強皮症、混合性結合組織病、及び血管炎を伴う難治性リウマチ性疾患:本剤を溶解し、シクロホスファミド(無水物換算)として1日50~100mgを経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。

  3. ネフローゼ症候群(副腎皮質ホルモン剤による適切な治療を行っても十分な効果がみられない場合に限る):本剤を溶解し、シクロホスファミド(無水物換算)として1日50~100mgを8~12週間経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。

    本剤を溶解し、小児にはシクロホスファミド(無水物換算)として1日2~3mg/kgを8~12週間経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日100mgまでとする。原則として、総投与量は300mg/kgまでとする。

    [参考:経口液剤の調製法]

    シクロホスファミド(無水物換算)100mg(1瓶)あたり5mLの精製水等を、シリンジを用いてバイアル内に注入し、薬剤を溶解させる。シリンジを用いて薬液を回収し、投薬瓶に移した後、単シロップで10mLに調製する。

(用法・用量に関連する使用上の注意)

  1. 本剤の使用については、本剤の曝露を最小限とするため、慎重に本剤の液剤調製を行うとともに、錠剤での投与が困難な患者のみに使用する。

  2. ネフローゼ症候群に対し本剤を投与する際は、本剤の投与スケジュールについて、国内のガイドライン等の最新の情報を参考にする。

副作用

エンドキサンP錠(エンドキサンP錠はエンドキサン錠(本剤と同一有効成分の経口製剤)の旧販売名)の承認時における安全性評価対象例42例中、臨床検査値の異常変動を含む副作用は32例(76%)に認められた。

  1. 重大な副作用

    1. ショック、アナフィラキシー(頻度不明):ショック、アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、血圧低下、呼吸困難、喘鳴、蕁麻疹、不快感等が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
    2. 骨髄抑制(頻度不明):汎血球減少、貧血、白血球減少、血小板減少、出血が現れることがあるので、本剤投与期間中には末梢血液の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与間隔の延長、減量、休薬等の適切な処置を行う。
    3. 出血性膀胱炎、排尿障害(頻度不明):出血性膀胱炎、排尿障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行う。
    4. イレウス、胃腸出血(0.1~5%未満):イレウス、胃腸出血が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
    5. 間質性肺炎、肺線維症(0.1~5%未満):間質性肺炎、肺線維症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
    6. 心筋障害、心不全(0.1~5%未満):心筋障害、心不全が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
    7. 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)(頻度不明):低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)が現れることがあるので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行う。
    8. 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(頻度不明):中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
    9. 肝機能障害、黄疸(頻度不明):肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、肝機能検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
    10. 急性腎不全(頻度不明):急性腎不全等の重篤な腎障害が現れることがあるので、腎機能検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
    11. 横紋筋融解症(頻度不明):筋肉痛、脱力感、CK上昇(CPK上昇)、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
  2. その他の副作用:次のような副作用が現れた場合には、必要に応じて、減量、休薬又は中止するなどの適切な処置を行う。

    1. 肝臓:(0.1~5%未満)肝障害、黄疸、コリンエステラーゼ値低下等。
    2. 腎臓:(5%以上又は頻度不明)乏尿による尿浸透圧上昇、蛋白尿、浮腫等。
    3. 消化器:(5%以上又は頻度不明)悪心・嘔吐、(0.1~5%未満)食欲不振、味覚異常、口渇、潰瘍性口内炎、胸やけ、おくび、腹部膨満感、腹痛、便秘、下痢等。
    4. 過敏症:(5%以上又は頻度不明)発疹等。
    5. 皮膚:(5%以上又は頻度不明)脱毛、皮膚炎、皮膚色素沈着、爪変形・爪変色等。
    6. 精神神経系:(5%以上又は頻度不明)倦怠感、(0.1~5%未満)頭痛、眩暈、不眠、(0.1%未満)運動失調等。
    7. 呼吸器:(0.1~5%未満)肺水腫等。
    8. 循環器:(0.1~5%未満)心電図異常、心悸亢進、低血圧等。
    9. 内分泌:(0.1~5%未満)副腎皮質機能不全、甲状腺機能亢進等。
    10. 性腺:(0.1~5%未満)無精子症、卵巣機能不全、無月経等。
    11. その他:(5%以上又は頻度不明)低ナトリウム血症、(0.1~5%未満)発熱、創傷治癒遅延、高血糖、CK上昇(CPK上昇)。

使用上の注意

(警告)

  1. 本剤とペントスタチンを併用しない[外国においてシクロホスファミドとペントスタチンとの併用により、心毒性が発現し死亡した症例が報告されている]。

  2. 本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施する。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意する。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与する。

  3. 治療抵抗性リウマチ性疾患に本剤を投与する場合には、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と治療抵抗性のリウマチ性疾患治療の経験を持つ医師のもとで行う。

  4. ネフローゼ症候群に本剤を投与する場合には、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識とネフローゼ症候群治療の経験を持つ医師のもとで行う。

(禁忌)

  1. ペントスタチン投与中の患者。

  2. 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

  3. 重症感染症を合併している患者。

(慎重投与)

  1. 肝障害のある患者[肝障害が増悪する恐れがある]。

  2. 腎障害のある患者[腎障害が増悪する恐れがある]。

  3. 骨髄抑制のある患者[骨髄抑制が増強する恐れがある]。

  4. 感染症を合併している患者[骨髄抑制作用により、感染症が増悪する恐れがある]。

  5. 水痘患者[致命的全身障害が現れることがある]。

  6. 高齢者。

(重要な基本的注意)

  1. 骨髄抑制、出血性膀胱炎等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査(血液検査、尿検査、肝機能・腎機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行い、出血性膀胱炎の防止のため尿量の増加を図る。また、使用が長期間にわたると副作用が強く現れ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行う。

  2. 感染症の発現又は感染症増悪、出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意する。

  3. 小児等に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与する。

  4. 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮する(なお、シクロホスファミドの総投与量の増加により、男女とも性腺障害のリスクが増加するとの報告がある)。

  5. 二次性悪性腫瘍(急性白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、膀胱腫瘍、腎盂腫瘍・尿管腫瘍等)が発生したとの報告があるため、本剤の投与終了後も長期間経過を観察するなど十分注意する(なお、シクロホスファミドの総投与量の増加により、発癌のリスクが増加するとの報告がある)。

(相互作用)

本剤は、主に肝代謝酵素CYP2B6で代謝され、活性化される。また、CYP2C8、2C9、3A4、2A6も本剤の代謝に関与していることが報告されている。

  1. 併用禁忌:ペントスタチン(コホリン)[骨髄移植の患者で、本剤投与中にペントスタチンを単回投与したところ、錯乱、呼吸困難、低血圧、肺水腫等が認められ、心毒性により死亡したとの報告があり、また、動物試験(マウス)においてペントスタチン(臨床用量の10倍相当量)とシクロホスファミド(LD50前後)又はその類縁薬であるイホスファミド(LD50前後)を同時期に単回投与したとき、それぞれを単独投与したときに比べて死亡率の増加が認められた(明らかな機序は不明であるが、本剤は用量依存性の心毒性があり、ペントスタチンは心筋細胞に影響を及ぼすATPの代謝を阻害するので、両剤の併用により心毒性が増強すると考えられている)]。

  2. 併用注意

    1. 他の抗悪性腫瘍剤、アロプリノール、放射線照射[骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行う(共に骨髄抑制作用を有する)]。
    2. フェノバルビタール[本剤の作用が増強することがある(フェノバルビタールの酵素誘導により本剤の活性型への変換が促進される)]。
    3. 副腎皮質ホルモン、クロラムフェニコール[本剤の作用が減弱することがある(副腎皮質ホルモン、クロラムフェニコールは肝における本剤の代謝を競合的に阻害し、活性化を抑制する)]。
    4. インスリン[血糖降下作用が増強されることがある(本剤がインスリン抗体の生成を阻害するため、遊離のインスリン量が多くなり、血糖降下作用が増強される)]。
    5. オキシトシン[オキシトシンの作用が増強されることがある(機序は不明)]。
    6. バソプレシン[バソプレシンの作用が減弱されることがある(本剤がバソプレシンの排泄を増加させる)]。
    7. アントラサイクリン系薬剤(ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩等)[心筋障害が増強される恐れがあり、また、これらの薬剤との併用療法終了後に遅発性心毒性が発現したとの報告があるため、治療終了後も長期間経過を観察するなど十分注意する(明らかな機序は不明であるが、共に心筋障害を有する)]。
    8. 脱分極性筋弛緩剤(スキサメトニウム等)[脱分極性筋弛緩剤の作用が増強され遷延性無呼吸を起こす恐れがある(本剤がコリンエステラーゼによる脱分極性筋弛緩剤の分解を阻害すると考えられている)]。

(高齢者への投与)

高齢者では、生理機能が低下していることが多く、副作用が現れやすいので、用量並びに投与間隔に留意する。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

  1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい(また、妊娠する可能性のある婦人及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には、適切な避妊をするよう指導し、妊娠中に本剤を使用するか、本剤を使用中に妊娠した場合は、胎児に異常が生じる可能性があることを患者に説明する)[催奇形性を疑う症例報告があり、動物試験では、本剤2.5mg/kgを投与した雌ラットで胚死亡・胎仔死亡及び催奇形作用が報告されている。本剤5.1mg/kgを投与した雄ラットを、本剤を投与しない雌ラットと交配させたところ、胎仔死亡増加及び胎仔奇形を認めたとの報告がある]。

  2. 授乳婦に投与する場合には、授乳を中止させる[乳汁中に分泌されることが報告されている]。

(小児等への投与)

  1. 自覚的並びに他覚的症状の緩解、治療抵抗性リウマチ性疾患の場合:低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。

  2. ネフローゼ症候群の場合:低出生体重児、新生児又は乳児に対する安全性は確立していない。

(過量投与)

  1. 徴候、症状:過量投与による主な副作用として、骨髄抑制、急性腎不全、出血性膀胱炎、排尿障害、心筋障害、心不全、肝中心静脈閉塞症、口内炎等が起こり得る。

  2. 処置:本剤は特有の解毒剤を有していないが、血液透析により除去されるとの報告があり、本剤の過量投与が疑われた場合は投与を中止し、中毒症状の出現など患者の状態により血液透析を考慮するとともに、輸血、血液造血因子の投与等の対症療法を行う。

(適用上の注意)

  1. 調製時

    1. 本剤は、細胞毒性を有するため、調製時には手袋等を着用し、安全キャビネット内で実施することが望ましい。皮膚及び粘膜に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流す。
    2. 本剤はバイアル入りの散剤である。調製する際は、バイアルを開栓せずに溶解する。
    3. バイアルに精製水等を注入する際及び溶解時は、できる限り泡立たないように注意する。
    4. 溶解後、単シロップ等で経口液剤を調製する。
  2. 薬剤交付時

    1. 経口液剤に調製後、速やかに交付する。
    2. 時間とともに有効成分の含量が低下する恐れがあるので、経口液剤は冷蔵庫で保管するよう指導する。また、調製後4週間以内に服用させる。
    3. 経口液剤が皮膚及び粘膜等についた場合は、流水でよく洗い流すよう指導する。

(保管上の注意)

2~8℃(冷蔵庫)。