ベンリスタ点滴静注用400mgの添付文書

既存治療で効果不十分な全身性エリテマトーデス。

(効能又は効果に関連する注意)

1. 1. 過去の治療において、ステロイド、免疫抑制薬等による全身性エリテマトーデスに対する適切な治療を行っても、疾患活動性を有する場合に、本剤を上乗せして投与すること。
2. 1. 抗核抗体、抗dsDNA抗体等の自己抗体が陽性であることが確認された全身性エリテマトーデス患者に使用すること。
3. 1. 臨床試験において、重症ループス腎炎又は重症中枢神経ループスを有する全身性エリテマトーデス患者に対する有効性及び安全性は検討されていない〔17.1.1－17.1.4参照〕。
4. 1. 17.臨床成績の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

通常、成人及び5歳以上の小児にはベリムマブ(遺伝子組換え)として、1回10mg/kgを初回、2週後、4週後に点滴静注し、以後4週間の間隔で投与する。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 本剤による治療反応は、通常投与開始から6ヵ月以内に得られるため、6ヵ月以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。
2. 1. 臨床試験において、本剤と他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤との併用に対する有効性及び安全性は検討されていない〔17.1.1－17.1.4参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 重篤な過敏症(0.6%)：ショック、アナフィラキシー(血圧低下、蕁麻疹、血管性浮腫、呼吸困難等)等の重篤な過敏症があらわれることがあり、また、これらの症状が遅れてあらわれることがある(この遅発性の反応には、発疹、悪心、疲労、筋肉痛、頭痛及び顔面浮腫等を含むこともある)〔8.1参照〕。

3. 1.2. 感染症(19.6%)：肺炎、敗血症、結核等の重篤な感染症があらわれることがある〔1.1、1.2、8.2、9.1.1、9.1.2参照〕。

4. 1.3. 進行性多巣性白質脳症(PML)(頻度不明)：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状(片麻痺、四肢麻痺)、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 1.4. 間質性肺炎(0.1%)：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線検査、速やかに胸部CT検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断(β－Dグルカンの測定等)を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔9.1.5参照〕。

6. 1.5. うつ病(0.1%)、自殺念慮(頻度不明)、自殺企図(頻度不明)〔8.7、9.1.4参照〕。

7. 1. その他の副作用
   1. 過敏症：(1%未満)血管性浮腫。
   2. 皮膚：(1%以上)発疹、(1%未満)蕁麻疹。
   3. その他：(1%以上)発熱。

(警告)

1. 1. 本剤は、肺炎、敗血症、結核等の感染症を含む緊急時に十分に措置できる医療施設において、本剤についての十分な知識と全身性エリテマトーデス治療の十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される症例のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療を開始すること〔11.1.2参照〕。
2. 1. 重篤な感染症：敗血症、肺炎、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発現に注意し、本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔8.2、9.1.1、11.1.2参照〕。
3. 1. 全身性エリテマトーデス患者では、本剤の治療を行う前に、ステロイド、免疫抑制薬等の全身性エリテマトーデス治療薬の使用を十分勘案すること。

(禁忌)

1. 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2. 1. 重篤な感染症の患者[症状を悪化させるおそれがある]。
3. 1. 活動性結核の患者[症状を悪化させるおそれがある]〔8.3参照〕。

(重要な基本的注意)

1. 1. 本剤に関連した過敏症の発現が報告されており、重篤又は致命的な経過をたどることがある。また、過敏症反応の発現が遅れて認められる場合があるので、徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明すること〔11.1.1参照〕。
2. 1. 本剤は、感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や感染症増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔1.2、9.1.1、11.1.2参照〕。
3. 1. 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合(持続する咳、発熱等)には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと〔2.3、9.1.2参照〕。
4. 1. 本剤投与中は、生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種は行わないこと。
5. 1. 本剤を投与された患者において悪性腫瘍が報告されている。本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍等の発現に注意すること〔15.1参照〕。
6. 1. B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はB型肝炎既往感染者(HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性又はHBs抗原陰性かつHBs抗体陽性)において、B型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って、肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔9.1.3参照〕。
7. 1. うつ病、自殺念慮及び自殺企図があらわれることがあるので、これらの事象が発現する可能性について患者及び家族等に十分説明し、不眠、不安等の精神状態の変化があらわれた場合には速やかに担当医に連絡するよう指導すること〔9.1.4、11.1.5参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 感染症(重篤な感染症を除く)の患者又は感染症が疑われる患者：感染症が悪化するおそれがある〔1.2、8.2、11.1.2参照〕。

2. 1.2. 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者。 1. 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある〔8.3、11.1.2参照〕。 1. 結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること〔8.3、11.1.2参照〕[1)胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、2)結核の治療歴(肺外結核を含む)を有する患者、3)インターフェロン－γ遊離試験等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、4)結核患者との濃厚接触歴を有する患者]。

3. 1.3. B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はB型肝炎既往感染者(HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性又はHBs抗原陰性かつHBs抗体陽性)：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること〔8.6参照〕。

4. 1.4. うつ病、うつ状態又はその既往歴、自殺念慮又は自殺企図の既往歴を有する患者：自殺念慮、自殺企図があらわれるおそれがある〔8.7、11.1.5参照〕。

5. 1.5. 間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること〔11.1.4参照〕。

(生殖能を有する者)

妊娠を希望する女性については、治療上の有益性と危険性を十分考慮して、本剤投与の継続の可否を慎重に判断すること(また、妊娠を希望する女性については、本剤を中止する場合は、本剤の投与中止後少なくとも4ヵ月間までは有効な避妊を行うよう指導すること)〔9.5妊婦の項参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(サルでベリムマブは胎盤を通過することが報告されている。妊娠中のサルに臨床曝露量(AUC)の0.4倍に相当するベリムマブを投与した時に、出生仔末梢血B細胞数低値が認められたが、91日までに回復した)〔9.4生殖能を有する者の項参照〕。

(授乳婦)

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(サルでベリムマブは乳汁中へ移行することが報告されている)。

(小児等)

5歳未満の幼児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること(一般に、生理機能が低下している)。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤調製時の注意

2. 1.1. 本剤は用時溶解及び希釈して使用すること。

3. 1.2. 本剤は5%ブドウ糖注射液と混合しないこと。

4. 1.3. 本剤は保存剤を含有していないので、溶解及び希釈は無菌的に操作すること。

5. 1.4. 溶解方法 1. 注射用水を1バイアルあたり4.8mL加えると、濃度80mg/mLの溶解液となる。

       溶解時には、内容物を泡立てないように注射用水をバイアルの壁面に沿って静かに注入する。
   1.  60秒間バイアルを回転させて、その後5分間バイアルを常温に静置し、粉末が溶解するまで、5分ごとに60秒間バイアルを緩やかに回転させる操作を繰り返す(振り混ぜないこと)。通常は注射用水を加えてから10～15分で完全に溶解するが、30分程度かかる場合もある。溶解装置を用いて本剤を溶解する場合は500rpm以下で30分以内の使用にとどめること。
   1.  溶解液は直射日光を避けること(溶解後速やかに使用しない場合は、溶解液は2～8℃で保存する)。
   

6. 1.5. 希釈方法 1. 溶解液は250mLの生理食塩液で希釈し、点滴静注用とする。溶解液の必要量と同容量を生理食塩液の250mL点滴バッグ又はボトルからあらかじめ抜き取る(患者の体重が40kg以下の場合には、生理食塩液の100mL点滴バッグ又はボトルを使用することが出来る)。溶解液の入ったバイアルから本剤の必要量の溶解液を採取し、生理食塩液のバッグ又はボトルへ加え、穏やかに反転させて混和する。バイアルに残った未使用の溶解液は廃棄すること。 1. 希釈した溶解液を確認し、粒子又は変色が認められた場合は使用しないこと。 1. 生理食塩液で希釈した溶解液は2～8℃又は常温で保存してもよい。

7. 1. 薬剤投与時の注意

8. 2.1. 本剤は点滴静注にのみ用いること。急速静注で投与しないこと。

9. 2.2. 本剤は、注射用水で溶解後、生理食塩液で希釈して独立したラインにより投与するものとし、他の注射剤(注射用水・生理食塩液を除く)・輸液(注射用水・生理食塩液を除く)等と混合しないこと。

10. 2.3. 本剤は1時間以上かけて点滴静注すること。

11. 2.4. 本剤を溶解してから8時間以内に点滴静注を完了すること。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

   悪性腫瘍(非メラノーマ性皮膚癌を除く)の発現率は、国際共同第3相試験のBEL113750試験において、本剤10mg/kg群で0.2/100人年、プラセボ群で0/100人年であった。海外第3相試験のBEL110751試験、BEL110752試験を含む併合解析では、本剤10mg/kgを投与された患者において悪性腫瘍(非メラノーマ性皮膚癌を除く)は報告されなかった。また、皮下注製剤の国際共同第3相試験のBEL112341試験における悪性腫瘍(非メラノーマ性皮膚癌を除く)の発現率は、本剤200mg群で0.4/100人年、プラセボ群で0.4/100人年であった。小児SLE患者を対象とした国際共同第2相試験のBEL114055試験では悪性腫瘍は報告されなかった〔8.5参照〕。

(取扱い上の注意)

外箱開封後は遮光して保存すること。

(保管上の注意)

2～8℃で保存。