エポジン注アンプル3000の添付文書

1. 透析施行中の腎性貧血[皮下投与については、連続携行式腹膜灌流施行中(CAPD施行中)の腎性貧血を対象とする]。

2. 透析導入前の腎性貧血。

3. 貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血。

4. 未熟児貧血。

1. 透析施行中の腎性貧血[皮下投与については、連続携行式腹膜灌流(CAPD)施行中の腎性貧血を対象とする]：

   1. 静脈内投与：

      成人：投与初期は、エポエチン ベータ(遺伝子組換え)として1回3000国際単位を週3回、できるだけ緩徐に投与する。貧血改善効果が得られた後は、維持量として、1回1500国際単位を週2～3回、あるいは1回3000国際単位を週2回投与する。なお、いずれの場合も貧血の程度、年齢等により適宜増減するが、維持量での最高投与量は、1回3000国際単位、週3回投与とする。貧血改善効果の目標値はヘモグロビン濃度で10g/dL(ヘマトクリット値で30%)前後とする。

   2. 皮下投与：

      1. 成人：投与初期は、エポエチン ベータ(遺伝子組換え)として1回6000国際単位を週1回投与する。貧血改善効果が得られた後は、維持量として、1回6000～12000国際単位を2週に1回投与する。

      2. 小児：投与初期は、エポエチン ベータ(遺伝子組換え)として1回50～100国際単位/kgを週1回投与する。貧血改善効果が得られた後は、維持量として、1回100～200国際単位/kgを2週に1回投与する。

         いずれの場合も貧血の程度等により適宜増減する。貧血改善効果の目標値はヘモグロビン濃度で10g/dL(ヘマトクリット値で30%)前後とする。

2. 透析導入前の腎性貧血：

   1. 静脈内投与：

      成人：投与初期は、エポエチン ベータ(遺伝子組換え)として1回6000国際単位を週1回、できるだけ緩徐に投与する。貧血改善効果が得られた後は、維持量として、患者の貧血の程度、年齢等により、1週あたり6000国際単位以下の範囲で適宜調整する。

      貧血改善効果の目標値はヘモグロビン濃度で10g/dL(ヘマトクリット値で30%)前後とする。

   2. 皮下投与：

      1. 成人：投与初期は、エポエチン ベータ(遺伝子組換え)として1回6000国際単位を週1回投与する。貧血改善効果が得られた後は、維持量として、1回6000～12000国際単位を2週に1回投与する。

      2. 小児：投与初期は、エポエチン ベータ(遺伝子組換え)として1回50～100国際単位/kgを週1回投与する。貧血改善効果が得られた後は、維持量として、1回100～200国際単位/kgを2週に1回投与する。

         いずれの場合も貧血の程度等により適宜増減する。貧血改善効果の目標値はヘモグロビン濃度で10g/dL(ヘマトクリット値で30%)前後とする。

3. 貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血：

   静脈内投与：

   成人：体重を考慮に入れヘモグロビン濃度が13～14g/dL以下の患者を対象に、手術前の自己血貯血時期に、エポエチン ベータ(遺伝子組換え)として1回6000国際単位を隔日週3回、できるだけ緩徐に投与する。投与期間は、予定貯血量が800mLの場合は術前2週間、1200mLの場合は術前3週間を目安とする。なお、自己血採血日の投与は採血終了後に行い、患者のヘモグロビン濃度や予定貯血量等に応じて投与回数や投与期間を適宜増減する。

4. 未熟児貧血：

   皮下投与：

   未熟児：エポエチン ベータ(遺伝子組換え)として1回200国際単位/kgを週2回投与する。但し、未熟児早期貧血期を脱し、ヘモグロビン濃度が10g/dL(ヘマトクリット値で30%)前後で臨床症状が安定したと考えられる場合は投与を中止する。なお、貧血症状の程度により適宜増減する。

(用法・用量に関連する使用上の注意)

未熟児貧血：増量については、出生体重、在胎期間を考慮し、貧血によると考えられる臨床症状、合併症、急激なヘモグロビン濃度の低下等に十分留意して慎重に判断する。

透析施行中の腎性貧血：

静脈内投与；総症例5,401例中544例(10.1%)731件に副作用が認められた。主な副作用は、血圧上昇(高血圧・高血圧悪化)353件(6.5%)、頭痛141件(2.6%)であり、その他AST(GOT)、ALT(GPT)上昇等の肝機能異常44件(0.8%)、そう痒感(症)21件(0.4%)等であった(凍結乾燥製剤1500、3000静脈内投与の再審査終了時：1996.12及びシリンジ製剤750、1500、3000承認時：2000.2)。

連続携行式腹膜灌流(CAPD)施行中の腎性貧血：

皮下投与；総症例361例中18例(5.0%)22件に副作用が認められた。主な副作用は、血圧上昇(高血圧)13件(3.6%)、嘔気、AST(GOT)上昇、全身倦怠感各2件(0.6%)等であった(皮下投与の再審査終了時：2008.6)。

透析導入前の腎性貧血：

静脈内投与；総症例1,521例中108例(7.1%)142件に副作用が認められた。主な副作用は、血圧上昇(高血圧・高血圧悪化)40件(2.6%)、AST(GOT)、ALT(GPT)上昇等の肝機能異常36件(2.4%)、頭痛11件(0.7%)等であった(シリンジ製剤750、1500、3000承認時：2000.2及び凍結乾燥製剤750、1500、3000、6000静脈内投与の再審査終了時：2004.3)。

皮下投与；総症例1,914例中87例(4.6%)111件に副作用が認められた。主な副作用は、血圧上昇(高血圧・高血圧悪化)46件(2.4%)、血清カリウムの上昇(高カリウム血症を含む)6件(0.3%)、LDH、クレアチニン上昇各5件(0.3%)等であった(皮下投与の再審査終了時：2008.6)。

貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血：静脈内投与；総症例1,673例中73例(4.4%)102件に副作用が認められた。

主な副作用は、AST(GOT)、ALT(GPT)上昇等の肝機能異常40件(2.4%)、ほてり(体熱感)9件(0.5%)等であった(凍結乾燥製剤1500、3000、6000静脈内投与の再審査終了時：2004.3)。

未熟児貧血：

皮下投与；承認時までの試験の総症例131例中13例(9.9%)14件に副作用が認められた。主な副作用は、AST(GOT)、ALT(GPT)上昇等の肝機能異常5件(3.8%)、血小板増多2件(1.5%)、好酸球増多2件(1.5%)等であった(効能追加時：2006.4)。

製造販売後の調査300例中57例(19.0%)62件に副作用が認められた。主な副作用は、血小板増多8件(2.7%)、好酸球増多3件(1.0%)等であった(再審査終了時：2013.4)。

「重大な副作用」及び「その他の副作用」の発現頻度は、未熟児貧血の効能・効果追加時までの臨床試験及び製造販売後における使用成績調査、特定使用成績調査の結果を合わせて算出した。

1. 重大な副作用

   1. ショック、アナフィラキシー：ショック、アナフィラキシー(蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等)を起こすことがあるので、観察を十分に行い異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
   2. 高血圧性脳症、脳出血：急激な血圧上昇により、頭痛・意識障害・痙攣等を示す高血圧性脳症、高血圧性脳出血が現れる場合があるので、血圧等の推移に十分注意しながら投与する。
   3. 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞：心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞が現れることがあるので、観察を十分に行い異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
   4. 肝機能障害、黄疸：AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、γ－GTP上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
   5. 赤芽球癆：抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆が現れることがあるので、その場合は投与を中止し、適切な処置を行う。

2. その他の副作用：次のような副作用が認められた場合には、減量・休薬など適切な処置を行う。

   1. 循環器：(2%以上)血圧上昇、(0.1%未満)動悸。
   2. 皮膚：(0.1～2%未満)皮膚そう痒感、皮疹、(0.1%未満)ざ瘡。
   3. 肝臓：(0.1～2%未満)肝機能異常(AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、LDH上昇、Al－P上昇、総ビリルビン上昇等)。
   4. 消化器：(0.1～2%未満)嘔気、嘔吐、(0.1%未満)食欲不振、腹痛、下痢。
   5. 感覚器系：(0.1～2%未満)頭痛・頭重感、全身倦怠感、体熱感・ほてり感、発熱、(0.1%未満)眩暈、発汗、不眠、筋肉痛、関節痛。
   6. 血液：(0.1～2%未満)血小板増多、(0.1%未満)好酸球増多、白血球増多、血中フィブリノゲン増加。
   7. 腎臓：(0.1%未満)腎機能障害増悪(BUN上昇、クレアチニン上昇等)。
   8. その他：(0.1～2%未満)血清カリウム上昇、(0.1%未満)鼻出血、口内苦味感、眼底出血(網膜動脈血栓症、網膜静脈血栓症等)。

(禁忌)

本剤又は他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン アルファ製剤に過敏症の患者。

(慎重投与)

1. 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こす恐れのある患者[本剤投与により血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発する恐れがある(また、特に自己血貯血に使用する場合には、術後は一般に血液凝固能が亢進する恐れがあるので観察を十分に行う)]。

2. 高血圧症の患者[本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症が現れることがある]。

3. 薬物過敏症の既往歴のある患者。

4. アレルギー素因のある患者。

5. 脳室内出血を有する未熟児及び脳実質内出血を有する未熟児[本剤投与により脳内出血を増悪する可能性がある]。

(重要な基本的注意)

(透析施行中の腎性貧血)及び(透析導入前の腎性貧血)

1. (透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血)本剤の投与対象は、貧血症に伴う日常生活活動の支障が認められる透析施行中の腎性貧血患者及び透析導入前の腎性貧血患者(血清クレアチニン濃度で2mg/dL以上、あるいはクレアチニンクリアランスが30mL/min以下)とする(なお、投与の目安はヘモグロビン濃度で10g/dL(ヘマトクリット値で30%)未満とする)。

2. (透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血)腎性貧血には、ショック等の反応を予測する為十分な問診をし、投与開始時又は休薬後の初回投与時には本剤の少量で皮内反応あるいはプリック試験を行い異常反応の発現しないことを確認後全量を投与することが望ましい。

3. (透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血)本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、腎性貧血の場合、必要以上の造血(ヘモグロビン濃度で12g/dL以上、あるいはヘマトクリット値で36%以上を目安とする)にならないように十分注意する(必要以上の造血を認めた場合は、休薬するなど適切な処置をとる)。

4. (透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血)本剤投与により血圧上昇を認める場合があるので、血圧の状態を十分観察しながら投与する。また、透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血で、高血圧性脳症が現れることがあるので、血圧、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度等の推移に十分注意しながら投与し、特に、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度は徐々に上昇させるよう注意する。また、透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血で、投与中止後もヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度が上昇する場合があるので観察を十分行う。透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血で、血圧上昇を認めた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行う。

5. (透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血)抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆が現れることがあるので、本剤使用中に貧血の改善がない、あるいは貧血が悪化する場合等は同疾患を疑い、赤芽球癆と診断された場合には本剤の投与を中止し、また、赤芽球癆と診断された場合には他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン アルファ製剤への切り替えは避け、適切な処置を行う。

6. 透析施行中の腎性貧血患者に対し本剤を用いる場合には次の事項を考慮する：本剤投与によりシャントの閉塞や血液透析装置内の残血を認める場合があるので、シャントの血流量や血液透析装置内の血流量には十分注意する(このような場合にはシャントの再造設、抗凝固剤の増量等の適切な処置をとる)。

7. 透析導入前の腎性貧血患者に対し本剤を用いる場合には次の事項を考慮する。

   1. (透析導入前の腎性貧血)透析導入前の腎性貧血患者においては水分の調節が困難であるので、透析施行中の患者と劣らぬ頻度で水分量と電解質の収支及び腎機能並びに血圧等の観察を十分行う。
   2. (透析導入前の腎性貧血)慢性腎不全の進展に伴い、本剤の貧血改善効果が減弱する可能性があるので、本剤投与中は血清クレアチニン濃度やクレアチニンクリアランス等の経過を適宜観察し、増量あるいは投与中止等の適切な処置をとる。

8. (透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血)本剤投与により高カリウム血症を認める場合があるので、腎性貧血では、食事管理を適切に行う。

9. (透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血)本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行う。

(貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血)

1. 本剤使用時の注意：

   1. (自己血貯血)本剤の投与は手術施行予定患者の中で貯血式自己血輸血施行例を対象とする。なお、造血機能障害を伴う疾患における自己血貯血の場合には、本剤の効果及び安全性が確認されていないため投与しない。
   2. (自己血貯血)本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、自己血貯血の場合、過度の上昇(原則としてヘモグロビン濃度で14g/dL以上、ヘマトクリット値で42%以上を目安とする)が起こらないように注意し、過度のヘモグロビン濃度上昇・過度のヘマトクリット値上昇が現れた場合には、休薬あるいは採血等適切な処置を施す。
   3. (自己血貯血)自己血貯血には、ショック等の反応を予測する為十分な問診をし、投与開始時又は休薬後の初回投与時には本剤の少量で皮内反応又はプリック試験を行い、異常反応の発現しないことを確認後全量を投与することが望ましい。
   4. (自己血貯血)AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)等の肝機能異常を認めた場合には、本剤投与の中止等適切な処置を施す。
   5. (自己血貯血)本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行う。

2. 貯血式自己血輸血に伴う一般的注意：

   1. 術前貯血式自己血輸血の対象は、その施設の従来の経験あるいは記録等より輸血を施行することが確実と予想される患者に限る。
   2. 採血に先立って患者に貯血式自己血輸血について十分説明するとともに、その趣旨と採血血液の不使用の際の処分等につき患者の同意を得る。
   3. 自己血採血は、ヘモグロビン濃度が11g/dL(ヘマトクリット値33%)未満では施行しないことが望ましい。
   4. 採血は1週間前後の間隔をもって行い、採血量は1回400mLを上限とし、採血量は患者の年齢、体重、採血時の血液検査所見及び血圧、脈拍数等を考慮して決定する。
   5. 自己血採血時には採血を行う皮膚部位をポビドンヨード液等で十分に消毒し、無菌性を保つ。
   6. 最終採血は血漿蛋白量の回復期間を考慮し手術前3日以内は避けることが望ましい。
   7. 「塩化ビニル樹脂製血液セット基準等について(平成11年3月30日医薬発第399号厚生省医薬安全局長通知)」の規格に適合し、「生物学的製剤基準：人全血液」に規定された所定量の血液保存液(CPD液等)を注入した採血セット等を用いて採血し、閉鎖回路を無菌的に保ちながら保存する。
   8. 血液保存容器には自己血であることを明記するとともに、氏名、採血年月日、ABO式血液型の別等を表示しておく。
   9. 採血後の保存血液は温度記録計の設置されている保冷庫(血液保存庫)中で4～6℃で保管し、血液の返血は保存血液の有効期限内に行う。
   10. 保存血液の返血は、患者本人の血液であることを十分確認してから施行し、また、外観上異常を認めた場合は使用しない。

(未熟児貧血)

1. (未熟児貧血)本剤の投与は未熟児貧血に限定する(なお、投与対象はヘモグロビン濃度で12g/dL(ヘマトクリット値で36%)未満を目安とし、また、未熟児貧血におけるヘモグロビン濃度の低下は急速であるため、未熟児貧血発症早期より本剤を投与することが望ましい)。

2. (未熟児貧血)未熟児貧血にはショック等の反応を予測するため親・兄姉のアレルギー歴等について十分な問診をし、投与開始時に本剤の少量で皮内反応又はプリック試験を行い異常反応の発現しないことを確認後投与することが望ましい。

3. (未熟児貧血)本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、未熟児貧血の場合、必要以上の造血(ヘモグロビン濃度で13g/dL以上、あるいはヘマトクリット値で39%以上を目安とする)にならないように十分注意する(必要以上の造血を認めた場合は、休薬するなど適切な処置をとる)。

4. (未熟児貧血)本剤投与により血圧上昇を認める場合があるので、血圧、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度等の推移に十分注意しながら投与する(血圧上昇を認めた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行う)。

5. (未熟児貧血)本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行う。

(高齢者への投与)

(透析施行中の腎性貧血)及び(透析導入前の腎性貧血)

(透析施行中の腎性貧血の高齢者及び透析導入前の腎性貧血の高齢者)本剤の投与に際しては血圧及びヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値等を頻回に測定し、投与量又は投与回数を適宜調節する[一般に高齢者では生理機能が低下しており、また高血圧症等の循環器系疾患を合併することが多い]。

(貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血)

1. (高齢者の自己血貯血)本剤投与に際しては特に循環系機能のモニターを頻回に行い、循環器異常、脳血管異常等に注意する[一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い]。

2. (高齢者の自己血貯血)本剤の投与に際してはヘモグロビン濃度を頻回に測定して投与回数、投与期間及び投与量等を適宜調節する[一般に高齢者では造血機能の低下が推定される]。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与する[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない]。

(小児等への投与)

新生児、乳児に対する安全性は確立していない(使用経験が少ない)。

(適用上の注意)

調製時：

1. 本剤を投与する場合は他剤との混注を行わない。

2. 本剤はワンポイントカットアンプルであるが、アンプルカット部分をエタノール綿等で清拭してから、カットすることが望ましい。

(その他の注意)

1. 未熟児貧血患児に対する本剤の増量の判断は、出生体重、在胎期間を考慮し、貧血によると考えられる臨床症状、合併症、急激なヘモグロビン濃度の低下等に十分留意し行う。なお、前期第2相試験において、本剤1回400国際単位(IU)/kgの週2回皮下投与の使用経験がある。

2. エリスロポエチン製剤の投与において、未熟児網膜症との関連性は認められていないが、基礎研究において、エリスロポエチンによる血管新生作用が認められ、未熟児網膜症への影響を示唆する報告がある。

3. 心不全や虚血性心疾患を合併する血液透析患者において、目標ヘモグロビン濃度を14g/dL(ヘマトクリット値42%)に維持(本邦では承認外)した群では、10g/dL(ヘマトクリット値30%)前後に維持した群に比べて死亡率が高い傾向が示されたとの報告がある。

4. 保存期慢性腎臓病患者における腎性貧血に対する赤血球造血刺激因子製剤による治療について、目標ヘモグロビン濃度を13.5g/dLに設定(本邦では承認外)した患者では、11.3g/dLに設定した患者に比較して、有意に死亡及び心血管系障害の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある。

5. 2型糖尿病で腎性貧血を合併している保存期慢性腎臓病患者において、目標ヘモグロビン濃度を13.0g/dLに設定(本邦では承認外)して赤血球造血刺激因子製剤が投与された患者とプラセボが投与された患者(ヘモグロビン濃度が9.0g/dLを下回った場合に赤血球造血刺激因子製剤を投与)を比較したところ、赤血球造血刺激因子製剤群ではプラセボ群に比較して有意に脳卒中の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある。

6. がん化学療法又は放射線療法による貧血(本邦では承認外)患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより生存期間短縮が認められたとの報告がある。

7. 放射線療法による貧血(本邦では承認外)患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより、腫瘍進展又は腫瘍局所再発のリスクが増加したとの報告がある。

8. プラセボを投与されたがん化学療法による貧血(本邦では承認外)患者に比べて赤血球造血刺激因子製剤の治療を受けた患者で血栓塞栓症の発現頻度が高いことが臨床試験にて示されたとの報告がある。

9. がん化学療法又は放射線療法を受けていないがんに伴う貧血(本邦では承認外)患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与した臨床試験において、プラセボを投与した患者に比べて死亡率が高いことが示されたとの報告がある。

(保管上の注意)

凍結を避け、10℃以下に遮光保存する。