レボレード錠25mg - 添付文書 | MEDLEY(メドレー)
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レボレード錠25mg
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効果・効能

  1. 慢性特発性血小板減少性紫斑病。

  2. 再生不良性貧血。

(効能又は効果に関連する使用上の注意)

  1. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合

    1. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用する。
    2. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用する。
  2. 再生不良性貧血の場合:診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与する。

用法・用量

  1. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合:エルトロンボパグとして初回投与量12.5mgを1日1回、食事の前後2時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、血小板数、症状に応じて適宜増減する。また、1日最大投与量は50mgとする。

  2. 再生不良性貧血の場合

    1. 抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の場合:抗胸腺細胞免疫グロブリンとの併用において、エルトロンボパグとして75mgを1日1回、食事の前後2時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。
    2. 既存治療で効果不十分な場合:エルトロンボパグとして初回投与量25mgを1日1回、食事の前後2時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜増減する。また、1日最大投与量は100mgとする。

(用法及び用量に関連する使用上の注意)

  1. 本剤は食事とともに服用すると血中濃度が低下することがあるので、食事の前後2時間を避けて空腹時に服用する。

  2. 制酸剤(服用)、乳製品、多価陽イオン含有製剤(服用)(鉄イオン含有製剤(服用)、カルシウムイオン含有製剤(服用)、アルミニウムイオン含有製剤(服用)、マグネシウムイオン含有製剤(服用)、セレンイオン含有製剤(服用)、亜鉛イオン含有製剤(服用)等)等とともに服用すると本剤の血中濃度が低下するので、本剤服用の前4時間及び後2時間はこれらの摂取を避ける。

  3. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合

    1. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、本剤の投与中は、血液検査及び肝機能検査を定期的に実施し、本剤の用量は次記(1)~(7)を参照の上、調節する(本剤の投与開始時及び用量調節時には血小板数及び末梢血塗抹標本検査を含む全血球計算を、血小板数が安定する(血小板数50000/μL以上が少なくとも4週間)までは毎週、安定した後は毎月検査することが望ましい)。
      1. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、本剤は治療上必要最小限の用量で使用する。
      2. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、本剤の効果は、通常1~2週間で現れるので、効果の確認のためには少なくとも2週間は同一用量を維持する。但し、慢性特発性血小板減少性紫斑病で肝障害のある患者では、血小板数が定常状態に達するまでの期間が長くなるため、効果の確認のためには少なくとも3週間は同一用量を維持する。
      3. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、血小板数50000/μLを目安とし、血小板数がそれを下回る場合には増量を考慮する。
      4. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、血小板数が50000/μL~200000/μLの場合には、出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮する。
      5. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、血小板数が200000/μL~400000/μLの場合には本剤を減量する。
      6. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、血小板数が400000/μLを超えた場合には本剤を休薬し、この場合血小板数の測定は週に2回実施することが望ましく、休薬後、血小板数が150000/μLまで減少した場合には休薬前の投与量よりも原則として一段階用量を減量した上で投与を再開する。
      7. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、本剤の投与量を調節する場合には、通常、12.5mg/日ずつとする。
    2. 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、本剤を1日50mg、4週間投与しても血小板数が増加せず臨床的に問題となる出血傾向の改善が認められない場合には、本剤の投与中止を考慮する。
  4. 再生不良性貧血の場合

    1. 再生不良性貧血の場合、本剤の投与中は、血液検査及び肝機能検査を定期的に実施し、本剤の用量は次記を参照の上、調節する(本剤の投与量を調節する場合には、通常、25mg/日ずつとし、用量調節時には少なくとも2週間は同一用量を維持する)。

      1. 抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者に投与する場合

        ①.再生不良性貧血で抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者に投与する場合、抗胸腺細胞免疫グロブリンの投与により肝機能障害が現れることがあるので、抗胸腺細胞免疫グロブリン投与後、一定期間経過後に本剤の投与を開始する。

        ②.再生不良性貧血で抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者に投与する場合、抗胸腺細胞免疫グロブリンの投与に際しては、併用薬剤の添付文書を熟読する。

        ③.再生不良性貧血で抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者に投与する場合、血小板数が200000/μLを超えた場合には本剤の減量を考慮する。

        ④.再生不良性貧血で抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者に投与する場合、血小板数が400000/μLを超えた場合には本剤を休薬し、休薬後、血小板数が200000/μL未満に減少した場合には、休薬前の投与量よりも原則として一段階用量を減量した上で本剤の投与を再開する。

        ⑤.再生不良性貧血で抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者に投与する場合、本剤を26週間投与しても血球数の改善が認められない場合には本剤の投与を中止する。

      2. 既存治療で効果不十分な患者に投与する場合

        ①.再生不良性貧血の既存治療で効果不十分な患者に投与する場合、血小板数50000/μLを目安とし、血小板数がそれを下回る場合には増量を考慮する。

        ②.再生不良性貧血の既存治療で効果不十分な患者に投与する場合、血小板数が100000/μL~200000/μLの場合には減量を考慮する。

        ③.再生不良性貧血の既存治療で効果不十分な患者に投与する場合、血小板数が200000/μLを超えた場合には少なくとも1週間は本剤を休薬し、休薬後、血小板数が50000/μL未満に減少した場合には休薬前の投与量よりも原則として一段階用量を減量した上で本剤の投与を再開する。

        ④.再生不良性貧血の既存治療で効果不十分な患者に投与する場合、本剤を16週間投与しても血球数の改善が認められない場合には本剤の投与を中止する。

    2. 再生不良性貧血の場合、3血球系統の改善(目安として、輸血非依存下で血小板数50000/μLを超える、輸血非依存下でヘモグロビン値10g/dLを超える、好中球数1000/μLを超える)が8週間以上持続した場合には本剤の投与量を最大で半量まで減量し、減量後の投与量で血球改善が更に8週間以上持続した場合には、本剤を休薬し、血球数を観察し、休薬後に血小板数30000/μL未満、ヘモグロビン値9g/dL未満、好中球数500/μL未満に低下した場合には休薬前の投与量で投与を再開してもよい。

副作用

慢性特発性血小板減少性紫斑病患者を対象とした国内臨床試験において、23例中11例(48%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なものは、疲労、ALT(GPT)増加、血小板数増加、低カリウム血症各2例(9%)であった(承認時)。また、これら23例中19例がその後国内長期継続投与試験に移行した。移行した19例中5例(26%)に副作用が報告された。その主なものは、白内障、胸痛各2例(11%)であった(最終報告時)。

慢性特発性血小板減少性紫斑病患者を対象とした海外臨床試験において、135例中50例(37%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なものは、頭痛15例(11%)、ALT(GPT)増加6例(4%)、悪心6例(4%)、白内障5例(4%)、下痢4例(3%)であった(承認時)。

抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の再生不良性貧血患者を対象とした国内臨床試験において、10例中5例(50%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なものは、筋肉痛3例(30%)、血中ビリルビン増加、悪心各2例(20%)であった(承認時)。

既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者を対象とした国内臨床試験において、21例中12例(57%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なものは、血中Al-P増加、血中ビリルビン増加、肝機能異常、高ビリルビン血症、発疹が各2例(10%)であった(承認時)。

重大な副作用及びその他の副作用の発現頻度については、前記の国内臨床試験を併合した集計結果に基づき記載した。また、これらの国内臨床試験で現れていない副作用については頻度不明とした。

  1. 重大な副作用

    1. 肝機能障害:AST増加(GOT増加、2%)、ALT増加(GPT増加、7%)、Al-P増加(6%)、ビリルビン増加(13%)等の肝機能障害が現れることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止する等適切な処置を行う。
    2. 血栓塞栓症:肺塞栓症(頻度不明)、深部静脈血栓症(頻度不明)、一過性脳虚血発作(2%)、心筋梗塞(頻度不明)、虚血性脳卒中(頻度不明)等の血栓塞栓症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止する等適切な処置を行う。
    3. 出血:本剤の投与中止後に出血(頻度不明)を生じることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行う。
    4. 骨髄線維化:骨髄線維化(頻度不明)が現れる可能性があるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止する等適切な処置を行う。
  2. その他の副作用

    1. 消化器:(5%以上)悪心、(頻度不明)嘔吐、下痢、口内乾燥。
    2. 皮膚:(5%未満)発疹、(頻度不明)脱毛症。
    3. 筋骨格:(5%以上)筋痛、(頻度不明)背部痛、筋骨格系胸痛、筋骨格痛。
    4. その他:(5%以上)頭痛、(5%未満)疲労、血小板数増加、低カリウム血症、白内障、(頻度不明)咽頭炎、尿路感染。

使用上の注意

(禁忌)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(慎重投与)

  1. 肝障害のある患者[肝障害が悪化する恐れがあり、また、血中濃度-時間曲線下面積(AUC)が増加する可能性がある]。

  2. 腎障害のある患者[腎障害患者での有効性及び安全性は確立していないため、これらの患者では血小板数の推移に加えて安全性についても慎重に観察する]。

  3. アンチトロンビン3欠損、抗リン脂質抗体症候群等の血栓塞栓症素因のある患者[血栓塞栓症が現れる恐れがある]。

(重要な基本的注意)

  1. 本剤は、血液疾患の治療に十分な経験を持つ医師のもとで使用する。

  2. 本剤の投与により肝機能障害が現れることがあるので、本剤の投与開始前及び用量調節時は2週間毎、用量の変更がなければ1カ月毎に肝機能検査(AST(GOT)、ALT(GPT)、ビリルビン等)を実施する。

  3. 血小板数が正常範囲以下であっても血栓塞栓症が認められているため、血小板数にかかわらず血栓塞栓症の発現に注意する。また、血小板数が正常範囲を超えると、血栓塞栓症のリスクが増加する可能性があるので、観察を十分に行い、血小板数が治療の目標とするレベルを超えた場合には、本剤の減量又は休薬を考慮する等注意する。

  4. 本剤の投与中止後2週間以内に血小板数が投与開始前の値まで低下し、出血を生じることがあるので、本剤の投与中止後4週間程度は頻回に血小板数を測定する。

  5. 本剤を含むトロンボポエチン受容体作動薬には、骨髄レチクリン線維形成進行及び骨髄レチクリン線維化進行させる可能性があるので、本剤の投与開始前には末梢血塗抹標本検査を行い、細胞の形態学的異常を確認する。また、本剤の投与中は、毎月白血球分画を含む全血球計算を検査し、未熟細胞又は異型細胞が観察された場合には、末梢血塗抹標本検査を行い、形態学的異常(涙滴赤血球、有核赤血球、未熟白血球等)の発現を確認し、血球減少の有無も確認し、これらの異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、骨髄生検(染色による骨髄線維化の評価等)の実施を考慮する。

  6. トロンボポエチン受容体作動薬には、既存の骨髄異形成症候群進行等の血液悪性腫瘍進行させる可能性がある。

  7. 重症再生不良性貧血患者を対象とした海外臨床試験において、本剤投与後に染色体異常が認められた例や骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病への移行例が報告されている。再生不良性貧血患者への本剤の投与中は、定期的に白血球分画を含む全血球計算及び末梢血塗抹標本検査を行い、幼若細胞や形態学的異常の発現を確認し、血球減少の有無も確認し、これらの異常が認められた場合には、骨髄検査(染色体異常の評価を含む)の実施を考慮し、本剤の投与継続の可否を判断する。

  8. げっ歯類を用いた毒性試験において、白内障がみられた。また、臨床試験において白内障が報告されているので、白内障に対する眼科的な検査を定期的に行うことが望ましい。

(相互作用)

併用注意:

  1. ロスバスタチン[本剤とロスバスタチンとの併用により、ロスバスタチンの血中濃度が上昇したとの報告があるので、ロスバスタチンの減量を考慮し、患者の状態を慎重に観察する(本剤がOATP1B1及びBCRPを阻害する可能性がある)]。

  2. 制酸剤(多価陽イオン含有製剤[服用])、乳製品、多価陽イオン含有製剤(服用)(鉄イオン含有製剤(服用)、カルシウムイオン含有製剤(服用)、アルミニウムイオン含有製剤(服用)、マグネシウムイオン含有製剤(服用)、セレンイオン含有製剤(服用)、亜鉛イオン含有製剤(服用)等)等[同時に服用すると本剤の吸収が著しく妨げられることがあるので、本剤投与の前4時間及び後2時間はこれらの摂取を避ける(本剤はこれら多価陽イオンと錯体を形成する)]。

  3. ロピナビル/リトナビル配合剤[本剤とロピナビル/リトナビル配合剤との併用により、本剤のAUCが減少したとの報告があるので、ロピナビル/リトナビル配合剤と併用する場合には、注意する(機序は不明であるが、ロピナビル/リトナビル配合剤が本剤の代謝酵素を誘導する可能性がある)]。

  4. シクロスポリン[本剤とシクロスポリンとの併用により、本剤のAUC及びCmaxが減少したとの報告があり、また、本剤の血中濃度が高値を示したとの報告があるので、シクロスポリンと併用する場合には、注意する(機序は不明である)]。

(高齢者への投与)

高齢者では一般に生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら注意して投与する。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

  1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する[妊婦への投与に関する安全性は確立しておらず、胎児の血小板への影響についても不明である(動物試験(ラット)において母体毒性用量で胚致死、胎仔体重低値及び低頻度の胎仔頚肋(変異)増加が報告されている)]。

  2. 授乳中の婦人には、投与を避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合には、授乳を避けさせる[動物試験(ラット)で乳汁中への移行が示唆されている]。

(小児等への投与)

小児等に対する安全性及び有効性は確立していない(使用経験がない)。

(臨床検査結果に及ぼす影響)

エルトロンボパグは赤~褐色であるため、臨床検査に影響を及ぼす可能性があるので、本剤を投与された患者において、血清の変色や総ビリルビン及びクレアチニン検査に影響が認められたとの報告がある。

(過量投与)

  1. 徴候、症状:本剤5000mgを過量投与した症例では、軽度の発疹、一過性徐脈、疲労、AST上昇(GOT上昇)及びALT上昇(GPT上昇)が報告され、血小板数は929000/μLまで増加した。

  2. 処置:過量投与時、吸収を抑えるために、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム等の多価陽イオンを含有する製剤の経口投与を考慮する。また、過量投与時、血小板数の検査を頻回に行い、患者の状態を十分に観察する(本剤の腎排泄の寄与は小さく、血漿蛋白結合率が高いため、血液透析は有効な除去法ではないと考えられる)。

(適用上の注意)

  1. 薬剤交付時:PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。

  2. PTPシートからの取り出しは、裏のシールを剥がした後、指の腹で押し出す。

(その他の注意)

本剤はヒト及びチンパンジー以外のトロンボポエチン受容体に対し親和性を持たず、ヒト及びチンパンジー以外の動物に対して薬理活性を示さない。このため毒性試験において、薬理活性に付随する影響は評価されていない。