ピオグリタゾンOD錠15mg「DSEP」の添付文書

1. ①. 食事療法、運動療法のみで十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合の2型糖尿病。

    ②. 食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用し十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合の2型糖尿病。

    ③. 食事療法、運動療法に加えてα－グルコシダーゼ阻害剤を使用し十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合の2型糖尿病。

    ④. 食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用し十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合の2型糖尿病。
1.  食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用し十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合の2型糖尿病。

(効能又は効果に関連する注意)

本剤を使用する場合は、インスリン抵抗性が推定される患者に限定すること。インスリン抵抗性の目安は肥満度(Body Mass Index＝BMI kg/㎡)で24以上あるいはインスリン分泌状態が空腹時血中インスリン値で5μU/mL以上とする。

〈食事療法、運動療法のみの場合及び食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤又はα－グルコシダーゼ阻害剤若しくはビグアナイド系薬剤を使用する場合〉

通常、成人にはピオグリタゾンとして15～30mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年齢、症状により適宜増減するが、45mgを上限とする。

〈食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用する場合〉

通常、成人にはピオグリタゾンとして15mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年齢、症状により適宜増減するが、30mgを上限とする。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 浮腫が比較的女性に多く報告されているので、女性に投与する場合は、浮腫の発現に留意し、1日1回15mgから投与を開始することが望ましい〔8.1、11.1.2参照〕。
2. 1. 1日1回30mgから45mgに増量した後に浮腫が発現した例が多くみられているので、45mgに増量する場合には、浮腫の発現に留意すること〔8.1、11.1.2参照〕。
3. 1. インスリンとの併用時においては、浮腫が多く報告されていることから、1日1回15mgから投与を開始すること。インスリンとの併用時、本剤を増量する場合は浮腫及び心不全症状・徴候を十分に観察しながら慎重に行うこと(ただし、1日量として30mgを超えないこと)〔8.1、11.1.1、11.1.2参照〕。
4. 1. 高齢者では、1日1回15mgから投与を開始することが望ましい〔9.8高齢者の項参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 心不全(頻度不明)：心不全増悪あるいは発症することがあるので、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候(息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等)がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと(特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者に投与する際やインスリンと併用する際には、心不全の徴候に注意すること)〔2.1、7.3、8.1、9.1.1参照〕。

3. 1.2. 浮腫(8.2%)：循環血漿量の増加によると考えられる浮腫が認められた場合には、減量あるいは中止するなど適切な処置を行い、これらの処置によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤(フロセミド等)の投与等を考慮すること〔2.1、7.1－7.3、8.1、9.1.1参照〕。

4. 1.3. 肝機能障害、黄疸(頻度不明)：著しいAST上昇、著しいALT上昇、著しいAl－P上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔8.3参照〕。

5. 1.4. 低血糖(0.1～5%未満)：他の糖尿病用薬との併用で、低血糖症状があらわれることがあるので、低血糖症状が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。また、本剤の投与により低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。なお、低血糖症状はインスリン併用時に多くみられている〔8.4、8.8、9.1.2、10.2参照〕。

6. 1.5. 横紋筋融解症(頻度不明)：筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

7. 1.6. 間質性肺炎(頻度不明)：発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音異常(捻髪音)等が認められた場合には、速やかに胸部X線、速やかに胸部CT、速やかに血清マーカー等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 1.7. 胃潰瘍再燃(0.1%未満)。

9. 1. その他の副作用
   1. 血液：(0.1～5%未満)貧血、白血球減少、血小板減少[血液検査を定期的(3ヵ月に1回程度)に行うこと]。
   2. 循環器：(0.1～5%未満)血圧上昇、＊心胸比増大、＊心電図異常、動悸、胸部圧迫感、顔面潮紅。
   3. 過敏症：(0.1～5%未満)発疹、湿疹、そう痒。
   4. 消化器：(0.1～5%未満)悪心・嘔吐、胃部不快感、胸やけ、腹痛、腹部膨満感、下痢、便秘、食欲亢進、食欲不振。
   5. 肝臓：(0.1～5%未満)AST上昇、ALT上昇、Al－P上昇、γ－GTP上昇。
   6. 精神神経系：(0.1～5%未満)めまい、ふらつき、頭痛、眠気、倦怠感、脱力感、しびれ。

   7. その他：(5%以上)LDH上昇及びCK上昇、(0.1～5%未満)BUN上昇及びカリウム上昇、総蛋白低下及びカルシウム低下、体重増加及び尿蛋白増加、息切れ、(0.1%未満)関節痛、ふるえ、急激な血糖下降に伴う糖尿病性網膜症悪化、(頻度不明)※骨折[※：外国の臨床試験で、女性において骨折の発現頻度上昇が認められている]、※※糖尿病性黄斑浮腫の発症又は※※糖尿病性黄斑浮腫増悪[※※：浮腫、体重増加に伴ってあらわれることがあるので、視力低下等の異常が認められた場合には黄斑浮腫の可能性を考慮し適切な処置を行うこと]。

      ＊)〔8.2参照〕。

(禁忌)

1. 1. 心不全の患者及び心不全の既往歴のある患者[動物試験において循環血漿量の増加に伴う代償性の変化と考えられる心重量の増加がみられており、また、臨床的にも心不全を増悪あるいは発症したとの報告がある]〔11.1.1、11.1.2参照〕。
2. 1. 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、1型糖尿病の患者[輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となる]。
3. 1. 重篤な肝機能障害のある患者〔9.3.1参照〕。
4. 1. 重篤な腎機能障害のある患者〔9.2.1参照〕。
5. 1. 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者[インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない]。
6. 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
7. 1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔9.5妊婦の項参照〕。

(重要な基本的注意)

1. 1. 循環血漿量の増加によると考えられる浮腫が短期間に発現し、また心不全が増悪あるいは発症することがあるので、服用中の浮腫、急激な体重増加、症状の変化に注意し、異常がみられた場合には直ちに本剤の服用を中止し、受診するよう患者を指導すること〔7.1－7.3、9.1.1、11.1.1、11.1.2参照〕。
2. 1. 心電図異常や心胸比増大があらわれることがあるので、定期的に心電図検査を行うなど十分に観察し、異常が認められた場合には投与を一時中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること〔11.2参照〕。
3. 1. 基礎に肝機能障害を有するなど必要な場合には定期的に肝機能検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔11.1.3参照〕。
4. 1. 低血糖を起こすことがあるので、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔9.1.2、11.1.4参照〕。
5. 1. 本剤を投与された患者で膀胱癌の発生リスクが増加する可能性が完全には否定できないので、次の点に注意すること〔15.1、15.2.1参照〕。

   ・ 膀胱癌治療中の患者には投与を避けること。また、特に、膀胱癌の既往を有する患者には本剤の有効性及び危険性を十分に勘案した上で、投与の可否を慎重に判断すること。

   ・ 投与開始に先立ち、患者又はその家族に膀胱癌発症のリスクを十分に説明してから投与すること。また、投与中に血尿、頻尿、排尿痛等の症状が認められた場合には、直ちに受診するよう患者に指導すること。

   ・ 投与中は、定期的に尿検査等を実施し、異常が認められた場合には、適切な処置を行い、また、投与終了後も継続して、十分な観察を行うこと。

6. 1. 投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。
7. 1. 急激な血糖下降に伴い、糖尿病性網膜症が悪化する例があることが知られており、本剤においても報告例があるので留意すること。
8. 1. 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔11.1.4参照〕。
9. 1. α－グルコシダーゼ阻害剤と本剤1日45mgの併用における安全性は確立していない(使用経験はほとんどない)。
10. 1. α－グルコシダーゼ阻害剤、スルホニルウレア系薬剤及び本剤の3剤を併用投与する場合の安全性は確立していない(臨床試験成績より、副作用発現率が高くなる傾向が認められている)。
11. 1. ビグアナイド系薬剤と本剤1日45mgの併用における安全性は確立していない(使用経験はほとんどない)。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 心不全発症のおそれのある心筋梗塞、心不全発症のおそれのある狭心症、心不全発症のおそれのある心筋症、心不全発症のおそれのある高血圧性心疾患等の心不全発症のおそれのある心疾患のある患者：循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある〔8.1、11.1.1、11.1.2参照〕。

2. 1.2. 低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。

   ・ 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。

   ・ 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。

   ・ 激しい筋肉運動。

   ・ 過度のアルコール摂取者。

   〔8.4、11.1.4参照〕。

(腎機能障害患者)

1. 2.1. 重篤な腎機能障害患者：投与しないこと〔2.4参照〕。

2. 2.2. 腎機能障害(重篤な腎機能障害を除く)患者：慎重に投与すること。

(肝機能障害患者)

1. 3.1. 重篤な肝機能障害患者：投与しないこと(本剤は主に肝臓で代謝されるため、蓄積するおそれがある)〔2.3参照〕。

2. 3.2. 肝機能障害(重篤な肝機能障害を除く)患者：慎重に投与すること。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと(ラット器官形成期投与試験では、40mg/kg以上の群で胚死亡率高値・胎仔死亡率高値、出生仔生存率低値が、ウサギ器官形成期投与試験では、160mg/kg群で親動物の死亡又は流産がそれぞれ1例、胚・胎仔死亡率の高値がみられている)〔2.7参照〕。

(授乳婦)

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(動物実験(ラット)で乳汁中へ移行することが報告されている)。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

副作用発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること(一般に生理機能が低下している)〔7.4参照〕。

(相互作用)

本剤は主として肝薬物代謝酵素CYP2C8で代謝され、他に複数の分子種が代謝に関与する〔16.4参照〕。

1. 1. 併用注意：
   1. 糖尿病用薬(スルホニルウレア系薬剤、ビグアナイド系薬剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害剤、DPP－4阻害剤、GLP－1アナログ製剤、インスリン製剤)〔11.1.4、16.7.1－16.7.3参照〕[低血糖を発現するおそれがあるので、低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること(併用時には、血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある)]。

   2. 糖尿病用薬及びその血糖降下作用を増強又は減弱する薬剤を併用している場合：

      ①. 糖尿病用薬の血糖降下作用を増強する薬剤(β－遮断剤、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、フィブラート系の高脂血症治療剤、ワルファリン等)[糖尿病用薬及びその血糖降下作用を増強する薬剤の併用に加え更に本剤を併用する場合には、糖尿病用薬の使用上の注意に記載の相互作用に留意するとともに、本剤のインスリン抵抗性改善作用が加わることによる影響に十分注意すること(血糖降下作用の増強による)]。

      ②. 糖尿病用薬の血糖降下作用を減弱する薬剤(アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等)[糖尿病用薬及びその血糖降下作用を減弱する薬剤の併用に加え更に本剤を併用する場合には、糖尿病用薬の使用上の注意に記載の相互作用に留意するとともに、本剤のインスリン抵抗性改善作用が加わることによる影響に十分注意すること(血糖降下作用の減弱による)]。

   3. リファンピシン等のCYP2C8を誘導する薬剤[リファンピシンと併用するとピオグリタゾンのAUCが54%低下するとの報告があるので、リファンピシンと併用する場合は血糖管理状況を十分に観察し、必要な場合には本剤を増量すること(CYP2C8を誘導することにより、本剤の代謝が促進されると考えられる)]。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤調製時の注意

   本剤は吸湿性が強いので、一包化調剤は避けること。

2. 1. 薬剤交付時の注意

3. 2.1. PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

4. 2.2. 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である(また、水で服用することもできる)。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

   海外で実施した糖尿病患者を対象とした疫学研究(10年間の大規模コホート研究)において、膀胱癌の発生リスクに統計学的な有意差は認められなかったが、膀胱癌の発生リスク増加の可能性を示唆する疫学研究も報告されている〔8.5、15.2.1参照〕。

2. 1. 非臨床試験に基づく情報

3. 2.1. ラット及びマウスに24ヵ月間強制経口投与した試験では、ラット雄の3.6mg/kg/日以上の群に膀胱腫瘍がみられた〔8.5、15.1参照〕。

4. 2.2. 家族性大腸腺腫症(familial adenomatous polyposis：FAP)のモデル動物であるMinマウスに類薬(トログリタゾン及びロシグリタゾン)を経口投与したところ、結腸腫瘍の数及び大きさを増大させたとの報告がある。

(取扱い上の注意)

本剤は吸湿性が強いので、アルミピロー開封後は湿気を避けて保存し、服用直前までPTPシートから取り出さないこと。

(保管上の注意)

室温保存。