タケルダ配合錠の添付文書

次記疾患又は術後における血栓・塞栓形成の抑制(胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の既往がある患者に限る)：1)狭心症(慢性安定狭心症、不安定狭心症)、心筋梗塞、虚血性脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA)、脳梗塞)、2)冠動脈バイパス術(CABG)施行後あるいは経皮経管冠動脈形成術(PTCA)施行後。

通常、成人には1日1回1錠(アスピリン/ランソプラゾールとして100mg/15mg)を経口投与する。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. ショック、アナフィラキシー(呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等)(いずれも頻度不明)。

3. 1.2. 汎血球減少、無顆粒球症、再生不良性貧血、溶血性貧血、顆粒球減少、血小板減少、貧血(いずれも頻度不明)〔9.1.2参照〕。

4. 1.3. 肝機能障害、黄疸(いずれも頻度不明)：AST上昇、ALT上昇、γ－GTP上昇等を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがある〔9.3.1参照〕。

5. 1.4. 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis：TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens－Johnson症候群)、剥脱性皮膚炎(いずれも頻度不明)。

6. 1.5. 間質性肺炎(頻度不明)：発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音異常(捻髪音)等があらわれた場合には、速やかに胸部X線等の検査を実施し、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 1.6. 尿細管間質性腎炎(頻度不明)：急性腎障害に至ることもあるので、腎機能検査値(BUN、クレアチニン上昇等)に注意すること。

8. 1.7. 出血(頻度不明)：脳出血等の頭蓋内出血(初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等)、肺出血、消化管出血、鼻出血、眼底出血等があらわれることがある〔2.4、8.重要な基本的注意の項、9.1.3、9.1.5、10.2参照〕。

9. 1.8. 喘息発作(頻度不明)〔2.5、9.1.4参照〕。

10. 1.9. 消化性潰瘍、小腸・大腸潰瘍(いずれも頻度不明)：アスピリンにより下血(メレナ)を伴う胃潰瘍・十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍があらわれることがあり、また、消化管出血、腸管穿孔、小腸狭窄・小腸閉塞・大腸狭窄・大腸閉塞を伴う小腸潰瘍・大腸潰瘍があらわれることがある〔2.3、10.2参照〕。

11. 1.10. 視力障害(頻度不明)。

12. 1. その他の副作用
    1. 過敏症：(0.1～5%未満)蕁麻疹、発疹、そう痒、(頻度不明)浮腫、多形紅斑。
    2. 皮膚：(頻度不明)亜急性皮膚エリテマトーデス。
    3. 肝臓：(0.1～5%未満)AST上昇、ALT上昇、Al－P上昇、γ－GTP上昇、(頻度不明)LDH上昇。
    4. 血液：(0.1～5%未満)好酸球増多、(頻度不明)貧血、血小板機能低下(出血時間延長)。
    5. 消化器：(0.1～5%未満)便秘、下痢、腹部膨満感、口内炎、＊悪心、＊大腸炎(※collagenous colitis等を含む)[※：下痢が継続する場合、collagenous colitis等が発現している可能性があるため、速やかに本剤の投与を中止し、腸管粘膜縦走潰瘍、腸管粘膜びらん、腸管粘膜易出血等の異常を認めることがあるので、下血、血便が認められる場合には、適切な処置を行うこと]、(0.1%未満)＊口渇、＊腹痛、＊胃部不快感、(頻度不明)嘔吐、胸やけ、食欲不振、カンジダ症、味覚異常、舌炎、口唇腫脹、胃腸障害、吐血、食道炎。
    6. 精神神経系：(0.1～5%未満)頭痛、めまい、(頻度不明)眠気、うつ状態、不眠、振戦、興奮。
    7. 循環器：(頻度不明)血圧低下、血管炎、心窩部痛。
    8. 呼吸器：(頻度不明)気管支炎、鼻炎。

    9. その他：(0.1～5%未満)結膜炎、(0.1%未満)＊腎障害、＊舌のしびれ感・＊口唇のしびれ感、＊難聴、(頻度不明)発汗、発熱、女性化乳房、※倦怠感[※：このような場合には投与を中止すること(アスピリンの血中濃度が著しく上昇していることが考えられる)]、脱力感、四肢のしびれ感、角膜炎、かすみ目、耳鳴、筋肉痛、関節痛、脱毛、※過呼吸、※代謝性アシドーシス、※低血糖[※：このような場合には投与を中止すること(アスピリンの血中濃度が著しく上昇していることが考えられる)]、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、総コレステロール上昇、尿酸上昇。

       発現頻度は、アスピリンとランソプラゾールを併用した臨床試験又は製造販売後調査の結果に基づく(そのうち製造販売後調査は＊)。その他の臨床試験や自発報告等で認められている副作用の頻度は不明としている。

(禁忌)

1. 1. 本剤の成分又はサリチル酸系製剤に対する過敏症の既往歴のある患者。
2. 1. アタザナビル硫酸塩投与中、リルピビリン塩酸塩投与中の患者〔10.1参照〕。
3. 1. 消化性潰瘍のある患者[アスピリンのプロスタグランジン生合成抑制作用により胃の血流量が減少し、消化性潰瘍を悪化させることがある]〔11.1.9参照〕。
4. 1. 出血傾向のある患者[アスピリンにより血小板機能異常が起こることがあるため、出血傾向を助長するおそれがある]〔9.1.3、11.1.7参照〕。
5. 1. アスピリン喘息(非ステロイド性消炎鎮痛剤等による喘息発作の誘発)又はその既往歴のある患者[重篤なアスピリン喘息発作を誘発させることがある]〔9.1.4、11.1.8参照〕。
6. 1. 出産予定日12週以内の妊婦〔9.5.1参照〕。

(重要な基本的注意)

脳梗塞患者への投与にあたっては、他の血小板凝集を抑制する薬剤等との相互作用に注意するとともに、高血圧が持続する脳梗塞患者への投与は慎重に行い、投与中は十分な血圧のコントロールを行うこと〔10.2、11.1.7参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 薬物過敏症の既往歴のある患者。

2. 1.2. 血液異常又はその既往歴のある患者：アスピリンは血液の異常を悪化又は再発させるおそれがある〔11.1.2参照〕。

3. 1.3. 出血傾向素因のある患者：アスピリンは出血を増強させるおそれがある〔2.4、11.1.7参照〕。

4. 1.4. 気管支喘息(アスピリン喘息を有する場合を除く)のある患者：アスピリン喘息でないことを十分に確認すること(気管支喘息の患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれている可能性があり、それらの患者では重篤な喘息発作を誘発させることがある)〔2.5、11.1.8参照〕。

5. 1.5. アルコール常飲している患者：アスピリンはアルコールと同時に服用すると、消化管出血を誘発又は消化管出血増強することがある〔10.2、11.1.7参照〕。

6. 1.6. 手術前1週間以内、心臓カテーテル検査前1週間以内又は抜歯前1週間以内の患者：アスピリンは手術、心臓カテーテル検査又は抜歯時の失血量を増加させるおそれがある。

(腎機能障害患者)

1. 2.1. 腎障害又はその既往歴のある患者：アスピリンは腎障害を悪化又は再発させるおそれがある。

(肝機能障害患者)

1. 3.1. 肝障害又はその既往歴のある患者：アスピリンは肝障害を悪化又は再発させるおそれがある。また、肝障害のある患者ではランソプラゾールの代謝、排泄が遅延することがある〔11.1.3参照〕。

(妊婦)

1. 5.1. 出産予定日12週以内の妊婦：投与しないこと(アスピリンでは、妊娠期間延長、動脈管早期閉鎖、子宮収縮抑制、分娩時出血増加につながるおそれがある)。海外での大規模な疫学調査では、妊娠中のアスピリン服用と先天異常児出産の因果関係は否定的であるが、長期連用した場合は、母体の貧血、産前産後出血、分娩時間延長、難産、死産、新生児の体重減少・死亡などの危険が高くなるおそれを否定できないとの報告がある。また、ヒトで妊娠末期に投与された患者及びその新生児に出血異常があらわれたとの報告がある。さらに、妊娠末期のラットに投与した試験で、弱い胎仔動脈管収縮が報告されている〔2.6参照〕。

2. 5.2. 妊婦(出産予定日12週以内の妊婦は除く)又は妊娠している可能性のある女性：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。シクロオキシゲナーゼ阻害剤(経口剤、坐剤)を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。アスピリンでは、動物試験(ラット)で催奇形性作用があらわれたとの報告があり、妊娠期間延長、過期産につながるおそれがある。ランソプラゾールでは、動物試験(ラット)において胎仔血漿中濃度は母動物の血漿中濃度より高いことが認められており、また、ウサギ(経口30mg/kg/日)で胎仔死亡率増加が認められている。

(授乳婦)

授乳を避けさせること(アスピリンでは、母乳中へ移行することが報告されており、ランソプラゾールでは、動物試験(ラット)で母乳中へ移行することが報告されている)。

(小児等)

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に腎機能、肝機能などの生理機能が低下しているため、副作用があらわれやすい)。

(相互作用)

ランソプラゾールは主として肝薬物代謝酵素CYP2C19又はCYP3A4で代謝される。

また、ランソプラゾールの胃酸分泌抑制作用により、併用薬剤の吸収を促進又は抑制することがある。

1. 1. 併用禁忌：
   1. アタザナビル硫酸塩(経口)(レイアタッツ)〔2.2参照〕[アタザナビル硫酸塩の作用を減弱するおそれがある(ランソプラゾールの胃酸分泌抑制作用によりアタザナビル硫酸塩の溶解性が低下し、アタザナビルの血中濃度が低下することがある)]。
   2. リルピビリン塩酸塩(経口)(エジュラント)〔2.2参照〕[リルピビリン塩酸塩の作用を減弱するおそれがある(ランソプラゾールの胃酸分泌抑制作用によりリルピビリン塩酸塩の吸収が低下し、リルピビリンの血中濃度が低下することがある)]。
2. 1. 併用注意：
   1. テオフィリン[テオフィリンの血中濃度が低下することがある(ランソプラゾールが肝薬物代謝酵素を誘導し、テオフィリンの代謝を促進することが考えられている)]。
   2. タクロリムス水和物[タクロリムスの血中濃度が上昇することがあり、また、腎障害が発現することがある(ランソプラゾールが肝薬物代謝酵素におけるタクロリムスの代謝を競合的に阻害するためと考えられており、アスピリンと腎障害の副作用を相互に増強すると考えられている)]。
   3. ジゴキシン(経口)、メチルジゴキシン(経口)[併用薬剤の作用を増強する可能性がある(ランソプラゾールの胃酸分泌抑制作用によりジゴキシンの加水分解が抑制され、ジゴキシンの血中濃度が上昇する可能性がある)]。
   4. イトラコナゾール、チロシンキナーゼ阻害剤(ゲフィチニブ、ニロチニブ塩酸塩水和物、エルロチニブ塩酸塩、アカラブルチニブ、セリチニブ、ダサチニブ水和物、ダコミチニブ水和物、ラパチニブトシル酸塩水和物、カプマチニブ塩酸塩水和物)[併用薬剤の作用を減弱する可能性がある(ランソプラゾールの胃酸分泌抑制作用により併用薬剤の血中濃度が低下する可能性がある)]。
   5. チロシンキナーゼ阻害剤(ボスチニブ水和物)[併用薬剤の作用を減弱する可能性があるので、ボスチニブ水和物との併用は可能な限り避けること(ランソプラゾールの胃酸分泌抑制作用により併用薬剤の血中濃度が低下する可能性がある)]。
   6. 酸化マグネシウム(経口)[酸化マグネシウムの緩下作用が減弱するおそれがある(ランソプラゾールの胃酸分泌抑制作用による胃内pH上昇により酸化マグネシウムの溶解度が低下するためと考えられる)]。
   7. メトトレキサート[メトトレキサートの血中濃度が上昇することがあるので、高用量のメトトレキサートを投与する場合は、本剤から他のアスピリン製剤への一時的な変更を考慮し、また、メトトレキサートの副作用(骨髄抑制・肝・腎・消化器障害等)が増強されることがある(ランソプラゾールによるメトトレキサートの血中濃度上昇の機序は不明であるが、アスピリン(高用量投与時)は血漿蛋白に結合したメトトレキサートと置換し、遊離させ、また、アスピリンはメトトレキサートの腎排泄を阻害すると考えられている)]。

   8. 抗凝固剤：

      ①. クマリン系抗凝固剤(ワルファリンカリウム)〔8.重要な基本的注意の項、11.1.7参照〕[クマリン系抗凝固剤の作用を増強し出血時間の延長・消化管出血等を起こすことがあるので、クマリン系抗凝固剤を減量するなど慎重に投与すること(アスピリンは血漿蛋白に結合したクマリン系抗凝固剤と置換し、遊離させ、また、アスピリンは血小板凝集抑制作用、消化管刺激による出血作用を有する)]。

      ②. 血液凝固阻止剤(ヘパリン製剤、ダナパロイドナトリウム、第10a因子阻害剤(リバーロキサバン等)、抗トロンビン剤(ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等)、トロンボモデュリン アルファ等)〔8.重要な基本的注意の項、11.1.7参照〕[これらの薬剤との併用により、出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること(アスピリンは血小板凝集抑制作用を有するため、これらの薬剤との併用により出血傾向が増強されるおそれがある)]。

   9. 血小板凝集抑制作用を有する薬剤(チクロピジン塩酸塩、シロスタゾール、クロピドグレル硫酸塩、トロンボキサン合成酵素阻害剤(オザグレルナトリウム)、プロスタグランジンE1製剤、プロスタグランジンE1誘導体製剤及びプロスタグランジンI2誘導体製剤(ベラプロストナトリウム等)、サルポグレラート塩酸塩、イコサペント酸エチル等)〔8.重要な基本的注意の項、11.1.7参照〕、血栓溶解剤(ウロキナーゼ、t－PA製剤等)〔8.重要な基本的注意の項、11.1.7参照〕[これらの薬剤との併用により、出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること(アスピリンは血小板凝集抑制作用を有するため、これらの薬剤との併用により出血傾向が増強されるおそれがある)]。

   10. 糖尿病用剤(ヒトインスリン、トルブタミド等)[糖尿病用剤の作用を増強し低血糖を起こすことがあるので、糖尿病用剤を減量するなど慎重に投与すること(アスピリン(高用量投与時)は血漿蛋白に結合した糖尿病用剤と置換し、遊離させ、また、アスピリンは大量で血糖降下作用を有する)]。

   11. バルプロ酸ナトリウム[バルプロ酸ナトリウムの作用を増強し振戦等を起こすことがある(アスピリン(高用量投与時)は血漿蛋白に結合したバルプロ酸ナトリウムと置換し、遊離させる)]。

   12. フェニトイン：

       ①. フェニトイン[総フェニトイン濃度を低下させるが非結合型フェニトイン濃度を低下させないとの報告があるので、総フェニトイン濃度に基づいて増量する際には臨床症状等を慎重に観察すること(アスピリン(高用量投与時)は血漿蛋白に結合したフェニトインと置換し、遊離させる)]。

       ②. フェニトイン[フェニトインの作用を増強する可能性がある(フェニトインの代謝、排泄が遅延することがランソプラゾールの類薬(オメプラゾール)で報告されている)]。

   13. 副腎皮質ホルモン剤(ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン等)[アスピリン(高用量投与時)との併用時に副腎皮質ホルモン剤を減量すると、サリチル酸中毒を起こすことが報告されており、また、消化管出血を増強させることが考えられている(機序は不明)]。

   14. リチウム製剤[リチウム中毒を起こすことが報告されている(アスピリン(高用量投与時)は腎のプロスタグランジンの生合成を抑制し、腎血流量を減少させることにより、リチウムの腎排泄を低下させることが考えられている)]。

   15. チアジド系利尿剤(ヒドロクロロチアジド等)、ループ利尿剤(フロセミド)[併用薬剤の作用を減弱させることが報告されている(アスピリンは腎のプロスタグランジンの生合成を抑制して、水、塩類の体内貯留が生じ、利尿剤の水、塩類排泄作用に拮抗するためと考えられている)]。

   16. β遮断剤(プロプラノロール塩酸塩、ピンドロール等)、ACE阻害剤(エナラプリルマレイン酸塩等)[併用薬剤の作用を減弱させることが報告されている(アスピリンは血管拡張作用を有する腎プロスタグランジンの生合成、遊離を抑制し、血圧を上昇させることが考えられている)]。

   17. ニトログリセリン製剤[ニトログリセリンの作用を減弱させることがある(アスピリンはプロスタグランジンの生合成を抑制することにより、冠動脈を収縮させ、ニトログリセリンの作用を減弱させることが考えられている)]。

   18. 尿酸排泄促進剤(プロベネシド、ベンズブロマロン)[併用薬剤の作用を減弱させることがある(アスピリン(高用量投与時)は併用薬剤の尿酸排泄に拮抗する)]。

   19. 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤(インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム等)〔8.重要な基本的注意の項、11.1.7参照〕[アスピリンとの併用により出血及び腎機能の低下を起こすことがある(機序は不明)]。

   20. イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、スルピリン[アスピリンの血小板凝集抑制作用を減弱するとの報告がある(血小板のシクロオキシゲナーゼ－1(COX－1)とアスピリンの結合を阻害するためと考えられている)]。

   21. 炭酸脱水酵素阻害剤(アセタゾラミド等)[アセタゾラミドの副作用を増強し嗜眠・錯乱等の中枢神経系症状・代謝性アシドーシス等を起こすことが報告されている(アスピリンは血漿蛋白に結合したアセタゾラミドと置換し、遊離させる)]。

   22. ドネペジル塩酸塩〔11.1.9参照〕[アスピリンとの併用により消化性潰瘍を起こすことがある(コリン系が賦活され胃酸分泌が促進される)]。

   23. シクロスポリン[腎障害が発現することがある(アスピリンと腎障害の副作用を相互に増強すると考えられている)]。

   24. ザフィルルカスト[アスピリンとの併用によりザフィルルカストの血漿中濃度が上昇することがある(機序は不明)]。

   25. プロスタグランジンD2受容体拮抗剤、トロンボキサンA2受容体拮抗剤(ラマトロバン、セラトロダスト)[ヒト血漿蛋白結合に対する相互作用の検討(in vitro)において、アスピリンにより併用薬剤の非結合型分率が上昇することがある(併用薬剤がアスピリンと血漿蛋白結合部位で置換し、遊離型血中濃度が上昇すると考えられている)]。

   26. 選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)(フルボキサミンマレイン酸塩、塩酸セルトラリン等)〔8.重要な基本的注意の項、11.1.7参照〕[皮膚の異常出血(斑状出血・紫斑等)、出血症状(胃腸出血等)が報告されている(SSRIの投与により血小板凝集が阻害され、アスピリンとの併用により出血傾向が増強すると考えられている)]。

   27. アルコール(経口)〔9.1.5、11.1.7参照〕[消化管出血が増強されるおそれがある(アルコールによる胃粘膜障害とアスピリンのプロスタグランジン合成阻害作用により、相加的に消化管出血が増強すると考えられている)]。

   28. ジアゼパム[ジアゼパムの作用を増強する可能性がある(ジアゼパムの代謝、排泄が遅延することがランソプラゾールの類薬(オメプラゾール)で報告されている)]。

(過量投与)

1. 1. 症状

   アスピリンの過量投与では、耳鳴、めまい、頭痛、嘔吐、難聴、軽度の頻呼吸等の初期症状から血中濃度の上昇に伴い、重度過呼吸、呼吸性アルカローシス、代謝性アシドーシス、痙攣、昏睡、呼吸不全等が認められる。

2. 1. 処置

   過量投与時には、催吐、胃洗浄、活性炭投与(ただし、催吐及び胃洗浄後)、輸液注入によるアシドーシス是正、アルカリ尿促進(ただし、腎機能が正常の場合)、血液透析、腹膜透析を必要に応じて行う。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

2. 1.1. PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

3. 1.2. 本剤は有核錠の外層に腸溶性の細粒を含み、内核も腸溶性であるため、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用させること。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

2. 1.1. ランソプラゾールの長期投与中に良性胃ポリープを認めたとの報告がある。

3. 1.2. ランソプラゾールの投与が胃癌による症状を隠蔽することがある。

4. 1.3. 低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発リスクは、ヘリコバクター・ピロリ感染陽性及び加齢により高まる可能性のあることが臨床試験により示唆されている。

5. 1.4. 海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されており、特に、高用量及び長期間(1年以上)の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。

6. 1.5. 海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。

7. 1.6. 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的不妊が認められたとの報告がある。

8. 1. 非臨床試験に基づく情報

9. 2.1. ラットにランソプラゾールを52週間強制経口投与した試験で、50mg/kg/日群(臨床用量の約100倍)において1例に良性精巣間細胞腫が認められており、さらに、24ヵ月間強制経口投与した試験で、15mg/kg/日以上の群において良性の精巣間細胞腫の発生増加が、また、5mg/kg/日以上の群において胃のカルチノイド腫瘍が認められており、加えて、雌ラットの15mg/kg/日以上及び雄ラットの50mg/kg/日以上の群において網膜萎縮の発生頻度の増加が認められている。精巣間細胞腫及び網膜萎縮については、マウスのがん原性試験、イヌ、サルの毒性試験では認められず、ラットに特有な変化と考えられる。

10. 2.2. In vitroの試験において、アスピリン等のグルクロン酸抱合により代謝される薬剤が抗ウイルス剤(ジドブジン)のグルクロン酸抱合を阻害したとの報告がある。

(保管上の注意)

室温保存。