処方薬
ロレアス配合錠「杏林」
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ロレアス配合錠「杏林」の添付文書

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効果・効能

次記の経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される虚血性心疾患(経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される急性冠症候群(経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される非ST上昇心筋梗塞、経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用されるST上昇心筋梗塞)、経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される安定狭心症、経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される陳旧性心筋梗塞)。

(効能・効果に関連する使用上の注意)

  1. クロピドグレル75mg(維持量)とアスピリン100mgの併用による治療が適切と判断される場合に、本剤を使用することができる。なお、患者の状態を十分に考慮した上で、本剤の投与が適切であるか慎重に判断する。

  2. PCIが適用予定の虚血性心疾患患者への投与は可能であるが、冠動脈造影により保存的治療あるいは冠動脈バイパス術が選択され、PCIを適用しない場合には以降の投与は控える。

用法・用量

1日1回1錠(クロピドグレルとして75mg及びアスピリンとして100mg)を経口投与する。

(用法・用量に関連する使用上の注意)

  1. クロピドグレルのローディングドーズ投与(投与開始日に300mgを投与すること)には本剤を用いず、クロピドグレル硫酸塩(クロピドグレルとして75mg)単剤を用いる。なお、PCI施行の4日以上前からクロピドグレルを投与されている場合、ローディングドーズ投与は必須ではない。

  2. ステント留置患者への本剤投与時には該当医療機器の電子添文を必ず参照する。なお、原則として本剤の投与終了後は単剤の抗血小板剤に切り替える。

  3. 空腹時の投与は避けることが望ましい。

副作用

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

  1. 重大な副作用(クロピドグレル硫酸塩あるいはアスピリンで報告されているもの)(頻度不明)

    1. 出血(頭蓋内出血、胃腸出血等の出血)
      1. 脳出血等の頭蓋内出血、硬膜下血腫等:脳出血等の頭蓋内出血(初期症状:頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等)、硬膜下血腫等が現れることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
      2. 吐血、下血、胃腸出血、眼底出血、関節血腫、肺出血等:吐血、下血、胃腸出血、眼底出血、関節血腫、腹部血腫、後腹膜出血、肺出血等が現れることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
    2. 胃・十二指腸潰瘍、小腸・大腸潰瘍:出血を伴う胃潰瘍・十二指腸潰瘍、小腸潰瘍・大腸潰瘍が現れることがあり、また、小腸狭窄・小腸閉塞・大腸狭窄・大腸閉塞を伴う小腸・大腸潰瘍が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
    3. 肝機能障害、黄疸:ALT上昇(GPT上昇)、γ-GTP上昇、AST上昇(GOT上昇)、黄疸、急性肝不全、肝炎等が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、必要に応じ適切な処置を行う。
    4. 血栓性血小板減少性紫斑病(TTP):TTPが現れることがあるので、観察を十分に行い、TTPの初期症状である倦怠感、食欲不振、紫斑等の出血症状、意識障害等の精神・神経症状、血小板減少、破砕赤血球の出現を認める溶血性貧血、発熱、腎機能障害等が発現した場合には、直ちに投与を中止し、血液検査(網赤血球、破砕赤血球の同定を含む)を実施し、必要に応じ血漿交換等の適切な処置を行う。
    5. 間質性肺炎、好酸球性肺炎:間質性肺炎、好酸球性肺炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、速やかに胸部CT等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。
    6. 血小板減少、白血球減少、無顆粒球症、再生不良性貧血を含む汎血球減少症:血小板減少、白血球減少、無顆粒球症、再生不良性貧血を含む汎血球減少症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
    7. 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、多形滲出性紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、剥脱性皮膚炎:中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形滲出性紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症、剥脱性皮膚炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
    8. 薬剤性過敏症症候群:初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状が現れることがあるので、観察を十分に行い、このような症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う(なお、ヒトヘルペスウイルス6再活性化(HHV-6再活性化)等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意する)。
    9. 後天性血友病:後天性血友病が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
    10. 横紋筋融解症:筋肉痛、脱力感、CK上昇(CPK上昇)、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症が現れ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害が現れることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。
    11. ショック、アナフィラキシー:ショックやアナフィラキシー(呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等)が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
    12. 喘息発作:喘息発作を誘発することがある。
    13. インスリン自己免疫症候群:重度低血糖を引き起こすことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
  2. その他の副作用(頻度不明)

    1. 血液:皮下出血、貧血、紫斑(紫斑病)、鼻出血、止血延長、眼出血、歯肉出血、痔出血、血痰、穿刺部位出血、処置後出血、口腔内出血、術中出血、カテーテル留置部位血腫、ヘモグロビン減少、赤血球減少、ヘマトクリット減少、好中球減少、好酸球増多、月経過多、口唇出血、陰茎出血、尿道出血、好酸球減少、血清病。
    2. 肝臓:Al-P上昇、LDH上昇、血清ビリルビン上昇、胆石症、胆嚢炎。
    3. 消化器:消化器不快感、腹痛、胃腸炎、食道炎、下痢、便秘、嘔気、口内炎、腹部膨満、腸管虚血、消化不良、嘔吐、食欲不振、耳下腺痛、歯肉腫脹、歯肉炎(歯齦炎)、唾液分泌過多、消化器粘膜出血、口渇、胃腸障害、胸やけ、口唇腫脹、大腸炎(潰瘍性大腸炎、リンパ球性大腸炎)、膵炎。
    4. 代謝異常:中性脂肪上昇、CK上昇(CPK上昇)、K上昇、血糖上昇、血中尿酸上昇、Na下降、総コレステロール上昇、総蛋白低下、アルブミン低下、アミラーゼ上昇、Cl下降、Na上昇、K下降、代謝性アシドーシス、低血糖。
    5. 過敏症:発疹、そう痒感、湿疹、蕁麻疹、紅斑、斑状丘疹性皮疹、血管浮腫、気管支痙攣、光線過敏性皮膚炎、眼瞼浮腫。
    6. 皮膚:脱毛、皮膚乾燥、膨疹、発汗、水疱性皮疹、扁平苔癬。
    7. 感覚器:眼充血、味覚異常、眼精疲労、眼瞼炎、結膜炎、複視、嗅覚障害、視力低下、角膜炎、耳鳴、難聴、味覚消失。
    8. 精神神経系:頭痛、眩暈、高血圧、不眠症、意識障害、意識喪失、音声変調、低血圧、てんかん、眠気、皮膚感覚過敏、流涙、筋骨格硬直(肩こり、手指硬直)、気分変動、しびれ。
    9. 循環器:浮腫、不整脈、徐脈、胸痛、血管炎、心電図異常、脈拍数低下、頻脈、動悸、心窩部痛。
    10. 腎臓:BUN上昇、尿蛋白増加、血尿、尿沈渣異常、腎機能障害、尿路感染、血中クレアチニン上昇、尿糖陽性、急性腎障害、尿閉、頻尿、糸球体症。
    11. 呼吸器:気管支肺炎、咳、胸水、痰、気管支炎、鼻炎、過呼吸。
    12. その他:関節炎、発熱、CRP上昇、多発性関節炎、肩痛、腱鞘炎、注射部位腫脹、異常感(浮遊感、気分不良)、ほてり、多発性筋炎、滑液包炎、男性乳房痛、乳汁分泌過多、乳腺炎、女性化乳房、倦怠感、腰痛、筋痛、関節痛。

使用上の注意

(禁忌)

  1. 出血している患者(血友病、頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血等)[出血を助長する恐れがある]。

  2. 出血傾向のある患者[血小板機能異常が起こることがあるため、出血傾向を助長する恐れがある]。

  3. 本剤の成分又はサリチル酸系製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。

  4. 消化性潰瘍のある患者[プロスタグランジン生合成抑制作用により、胃の血流量が減少し、消化性潰瘍を悪化させることがある]。

  5. アスピリン喘息(非ステロイド性消炎鎮痛剤等による喘息発作の誘発)又はその既往歴のある患者[重篤なアスピリン喘息発作を誘発させることがある]。

  6. 出産予定日12週以内の妊婦。

(慎重投与)

  1. 消化性潰瘍の既往歴のある患者[消化性潰瘍を再発させることがある]。

  2. 血液異常又はその既往歴のある患者[血液の異常を悪化又は再発させる恐れがある]。

  3. 出血傾向素因のある患者[出血を増強させる恐れがある]。

  4. 肝障害又はその既往歴のある患者[肝障害を悪化又は再発させる恐れがある。重篤な肝障害患者では本剤の投与は控える]。

  5. 腎障害又はその既往歴のある患者[腎障害を悪化又は再発させる恐れがある。重篤な腎障害患者では本剤の投与は控える]。

  6. 気管支喘息のある患者[気管支喘息の患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれており、それらの患者では重篤な喘息発作を誘発させることがある]。

  7. アルコール常飲している患者[アルコールと同時に服用すると、消化管出血を誘発又は消化管出血増強することがある]。

  8. 高血圧が持続している患者[出血の危険性が高くなる恐れがある]。

  9. 高齢者[出血の危険性が高くなる恐れがある]。

  10. 低体重の患者[出血の危険性が高くなる恐れがある]。

  11. 非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で、本剤の長期投与が必要であり、かつミソプロストールによる治療が行われている患者[ミソプロストールは非ステロイド性消炎鎮痛剤により生じた消化性潰瘍を効能・効果としているが、ミソプロストールによる治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もあるので、本剤を継続投与する場合には、十分経過を観察し、慎重に投与する]。

  12. 妊婦(出産予定日12週以内の妊婦は禁忌)又は妊娠している可能性のある女性。

  13. 他のチエノピリジン系薬剤(チクロピジン塩酸塩等)に対し過敏症の既往歴のある患者。

(重要な基本的注意)

  1. 血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、無顆粒球症、重篤な肝障害等の重大な副作用が発現することがあるので、投与開始後2カ月間は、2週間に1回程度の血液検査等の実施を考慮する。

  2. 本剤を適用するにあたっては、クロピドグレル硫酸塩又はアスピリン単独投与に比べ出血のリスクが高まる可能性があることを十分考慮する。

  3. 本剤による血小板凝集抑制が問題となるような手術の場合には、14日以上前に投与を中止することが望ましい(投与中止期間中は必要に応じて単剤の抗血小板剤の使用も検討する)、また、血栓症や塞栓症のリスクの高い症例では、適切な血栓塞栓症の発症抑制策を講じる(なお、十分な休薬期間を設けることが出来ない場合は重大な出血のリスクが高まることが報告されているので十分に観察する)、手術後に本剤の再投与が必要な場合には、手術部位の止血を確認してから再開する。

  4. 他の出血の危険性を増加させる薬剤等との相互作用に注意するとともに、高血圧が持続する患者への投与は慎重に行い、本剤投与中は十分な血圧のコントロールを行う。

  5. 出血の危険性及び血液学的副作用の恐れがあることから、出血を起こす危険性が高いと考えられる場合には、中止等を考慮する。また、出血を示唆する臨床症状が疑われた場合は、直ちに血球算定等の適切な検査を実施する。

  6. 後天性血友病(活性化部分トロンボプラスチン時間延長(aPTT延長)、第8因子活性低下等)が現れることがあるので、aPTTの延長等が認められた場合には、出血の有無にかかわらず、後天性血友病の可能性を考慮し、専門医と連携するなど適切な処置を行う。

  7. 患者には通常よりも出血しやすくなることを説明し、異常な出血が認められた場合には医師に連絡するよう注意を促す。また、他院(他科)を受診する際には、本剤を服用している旨を医師に必ず伝えるよう患者に注意を促す。

  8. 治療中に本剤の投与を中止あるいは休薬すると、血栓塞栓症の発現リスクが高まることがあるため、単剤の抗血小板剤へ切り替えを検討する。また、本剤を飲み忘れた場合には気づいた時に1錠服用するよう指導する(但し、次の服用時間に近い場合には飲み忘れた分は服用せずに次回服用時に1錠を服用することとし、倍量を服用しないよう患者に指導する)。

  9. 本剤とワルファリン等の抗凝固薬との併用は、抗血栓作用のある薬剤を3成分同時に服用することになり、出血リスクを高める恐れがあるため、ワルファリン等の抗凝固薬を併用するベネフィットがリスクを上回ると判断される場合にのみ投与する。

(相互作用)

クロピドグレルは、主にCYP2C19により活性代謝物に代謝され、CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4等も活性代謝物の生成に寄与する。また、クロピドグレルのグルクロン酸抱合体はCYP2C8を阻害する。

併用注意:

  1. 非ステロイド性消炎鎮痛剤

    1. 非ステロイド性消炎鎮痛剤(ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム等)[クロピドグレルとの併用により、消化管からの出血が助長されたとの報告がある(クロピドグレルは血小板凝集抑制作用を有するため、これら薬剤と併用すると消化管出血を助長すると考えられている)]。
    2. 非ステロイド性消炎鎮痛剤(ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム等)[アスピリンとの併用により、出血及び腎機能の低下を起こすことがある(機序不明)]。
  2. 血小板凝集抑制作用を有する薬剤(シロスタゾール、トロンボキサン合成酵素阻害剤(オザグレルナトリウム)、プロスタグランジンE1製剤、プロスタグランジンE1誘導体及びプロスタグランジンI2誘導体(ベラプロストナトリウム等)、サルポグレラート塩酸塩、イコサペント酸エチル等)、血栓溶解剤(ウロキナーゼ、t-PA製剤(アルテプラーゼ等)等)、血液凝固阻止剤(ヘパリン製剤、ダナパロイドナトリウム、第10a因子阻害剤(リバーロキサバン等)、抗トロンビン剤(ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等)、トロンボモデュリン アルファ等)[これら薬剤との併用により、出血の危険性が増大する恐れがあるので、観察を十分に行い、注意する(本剤は血小板凝集抑制作用を有するため、これら薬剤との併用により出血傾向が増強される恐れがある)]。

  3. クマリン系抗凝固剤(ワルファリンカリウム)[出血した時出血を助長する恐れがあり、また、アスピリンはクマリン系抗凝固剤の作用を増強し出血時間の延長・消化管出血等を起こすことがあるので、クマリン系抗凝固剤を減量するなど慎重に投与する(アスピリンは血漿蛋白に結合したクマリン系抗凝固剤と置換し、遊離させ、また、本剤は血小板凝集抑制作用、アスピリンは消化管刺激による出血作用を有する)]。

  4. 薬物代謝酵素(CYP2C19)を阻害する薬剤(オメプラゾール)[クロピドグレルの作用が減弱する恐れがある(CYP2C19を阻害することにより、クロピドグレルの活性代謝物の血中濃度が低下する)]。

  5. 糖尿病用剤(ヒトインスリン、トルブタミド等)[アスピリンは糖尿病用剤の作用を増強し低血糖を起こすことがあるので、糖尿病用剤を減量するなど慎重に投与する(アスピリン(高用量投与時)は血漿蛋白に結合した糖尿病用剤と置換し、遊離させ、また、アスピリンは大量で血糖降下作用を有する)]。

  6. メトトレキサート[アスピリンとの併用により、メトトレキサートの副作用(骨髄抑制・肝・腎・消化器障害等)が増強されることがある(アスピリン(高用量投与時)は血漿蛋白に結合したメトトレキサートと置換し、遊離させ、また、アスピリンはメトトレキサートの腎排泄を阻害すると考えられている)]。

  7. バルプロ酸ナトリウム[アスピリンはバルプロ酸ナトリウムの作用を増強し振戦等を起こすことがある(アスピリン(高用量投与時)は血漿蛋白に結合したバルプロ酸ナトリウムと置換し、遊離させる)]。

  8. フェニトイン[アスピリンは総フェニトイン濃度を低下させるが非結合型フェニトイン濃度を低下させないとの報告があるので、総フェニトイン濃度に基づいて増量する際には臨床症状等を慎重に観察する(アスピリン(高用量投与時)は血漿蛋白に結合したフェニトインと置換し、遊離させる)]。

  9. 副腎皮質ホルモン剤(ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン等)[アスピリン(高用量投与時)との併用時に副腎皮質ホルモン剤を減量すると、サリチル酸中毒を起こすことが報告されており、また、消化管出血を増強させることが考えられる(機序不明)]。

  10. リチウム製剤[アスピリンとの併用により、リチウム中毒を起こすことが報告されている(アスピリン(高用量投与時)は腎のプロスタグランジンの生合成を抑制し、腎血流量を減少させることにより、リチウムの腎排泄を低下させることが考えられる)]。

  11. チアジド系利尿剤(ヒドロクロロチアジド等)、ループ利尿剤(フロセミド)[アスピリンはこれらの薬剤の作用を減弱させることが報告されている(アスピリンは腎のプロスタグランジンの生合成を抑制して、水、塩類の体内貯留が生じ、利尿剤の水、塩類排泄作用に拮抗するためと考えられる)]。

  12. β遮断剤(プロプラノロール塩酸塩、ピンドロール等)、ACE阻害剤(エナラプリルマレイン酸塩等)[アスピリンはこれらの薬剤の作用を減弱させることが報告されている(アスピリンは血管拡張作用を有する腎プロスタグランジンの生合成、遊離を抑制し、血圧を上昇させることが考えられる)]。

  13. ニトログリセリン製剤[アスピリンはニトログリセリンの作用を減弱させることがある(アスピリンはプロスタグランジンの生合成を抑制することにより、冠動脈を収縮させ、ニトログリセリンの作用を減弱させることが考えられる)]。

  14. 尿酸排泄促進剤(プロベネシド、ベンズブロマロン)[アスピリンはこれらの薬剤の作用を減弱させることがある(アスピリン(高用量投与時)はこれらの薬剤の尿酸排泄に拮抗する)]。

  15. イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、スルピリン[アスピリンの血小板凝集抑制作用を減弱するとの報告がある(血小板のシクロオキシゲナーゼ-1とアスピリンの結合を阻害するためと考えられる)]。

  16. 炭酸脱水酵素阻害剤(アセタゾラミド等)[アスピリンはアセタゾラミドの副作用を増強し嗜眠・錯乱等の中枢神経系症状・代謝性アシドーシス等を起こすことが報告されている(アスピリンは血漿蛋白に結合したアセタゾラミドと置換し、遊離させる)]。

  17. ドネペジル塩酸塩[アスピリンとの併用により、消化性潰瘍を起こすことがある(コリン系が賦活され胃酸分泌が促進される)]。

  18. タクロリムス水和物、シクロスポリン[アスピリンとの併用により、腎障害が発現することがある(腎障害の副作用が相互に増強されると考えられる)]。

  19. ザフィルルカスト[アスピリンとの併用により、ザフィルルカストの血漿中濃度が上昇することがある(機序不明)]。

  20. プロスタグランジンD2受容体拮抗剤、トロンボキサンA2受容体拮抗剤(ラマトロバン、セラトロダスト)[ヒト血漿蛋白結合に対する相互作用の検討(in vitro)において、アスピリンによりこれらの薬剤の非結合型分率が上昇することがある(これら薬剤がアスピリンと血漿蛋白結合部位で置換し、遊離型血中濃度が上昇すると考えられる)]。

  21. 選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)(フルボキサミンマレイン酸塩、セルトラリン塩酸塩等)[出血を助長する恐れがあり、また、アスピリン併用で皮膚異常出血(斑状出血・紫斑等)・出血症状(胃腸出血等)が報告されている(SSRIの投与により血小板凝集が阻害され、本剤との併用により出血を助長すると考えられる)]。

  22. アルコール(経口)[アスピリンとの併用により、消化管出血が増強される恐れがある(アルコールによる胃粘膜障害とアスピリンのプロスタグランジン合成阻害作用により、相加的に消化管出血が増強すると考えられる)]。

  23. 薬物代謝酵素(CYP2C8)の基質となる薬剤(レパグリニド)[レパグリニドの血中濃度が増加し血糖降下作用が増強する恐れがある(クロピドグレルのグルクロン酸抱合体によるCYP2C8阻害作用により、これら薬剤の血中濃度が増加すると考えられる)]。

  24. セレキシパグ[セレキシパグの活性代謝物(MRE-269)のCmax及びAUCが増加したとの報告があるので、本剤と併用する場合には、セレキシパグの減量を考慮する(クロピドグレルのグルクロン酸抱合体によるCYP2C8阻害作用により、これら薬剤の血中濃度が増加すると考えられる)]。

  25. 強力なCYP2C19誘導薬(リファンピシン)[クロピドグレルの血小板阻害作用が増強されることにより出血リスクが高まる恐れがあるので、リファンピシン等の強力なCYP2C19誘導薬との併用は避けることが望ましい(クロピドグレルは主にCYP2C19によって活性代謝物に代謝されるため、CYP2C19酵素を誘導する薬剤との併用によりクロピドグレルの活性代謝物の血漿中濃度が増加する)]。

  26. モルヒネ[クロピドグレルの血漿中濃度が低下する恐れがある(モルヒネの消化管運動抑制により、クロピドグレルの吸収が遅延すると考えられる)]。

  27. ロスバスタチン[クロピドグレル75mgの反復投与後、ロスバスタチンのCmaxには影響せず、AUCが1.4倍上昇したとの報告がある(クロピドグレルにより、ロスバスタチンの血中濃度が上昇する)]。

(高齢者への投与)

高齢者では造血機能、腎機能、肝機能等の生理機能が低下していることが多く、また体重が少ない傾向があり、出血等の副作用が現れやすいので、患者の状態を観察しながら、慎重に投与する。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

  1. 出産予定日12週以内の妊婦には投与しない[アスピリンにより妊娠期間延長、動脈管早期閉鎖、子宮収縮抑制、分娩時出血増加につながる恐れがある。海外での大規模な疫学調査では、妊娠中のアスピリン服用と先天異常児出産の因果関係は否定的であるが、長期連用した場合は、母体の貧血、産前産後出血、分娩時間延長、難産、死産、新生児の体重減少・死亡などの危険が高くなる恐れを否定できないとの報告がある。また、ヒトで妊娠末期にアスピリンを投与された患者及びその新生児に出血異常が現れたとの報告があり、更に、妊娠末期のラットにアスピリンを投与した実験で、弱い胎仔動脈管収縮が報告されている]。

  2. 妊婦(出産予定日12週以内の妊婦は除く)又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する。シクロオキシゲナーゼ阻害剤(経口剤、坐剤)を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。[アスピリンの動物実験(ラット)で催奇形性作用が現れたとの報告があり、妊娠期間延長、過期産につながる恐れがある。また、クロピドグレルにおいては妊娠中の投与に関する安全性は確立していない]。

  3. 授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせる[クロピドグレルにおいて動物実験(ラット)で乳汁中に移行すること及びアスピリンにおいてヒト乳汁中へ移行することが報告されている]。

(小児等への投与)

小児等に対する安全性は確立していない[使用経験がない]。

(過量投与)

  1. 徴候と症状:アスピリンの過量投与により、耳鳴、眩暈、頭痛、嘔吐、難聴、軽度の頻呼吸等の初期症状から血中濃度の上昇に伴い、重度過呼吸、呼吸性アルカローシス、代謝性アシドーシス、痙攣、昏睡、呼吸不全等が認められる。アスピリン及びクロピドグレルの過量投与により凝固時間延長及び出血が生じる恐れがある。

  2. 処置:過量投与時には、催吐、胃洗浄、活性炭投与(但し、催吐及び胃洗浄後)、輸液注入によるアシドーシス是正、アルカリ尿促進(但し、腎機能が正常の場合)、血液透析、腹膜透析を必要に応じて行う。また、過量投与により出血が認められた場合、適切な処置を取る(クロピドグレル又はアスピリンの特異的な解毒剤は知られていないので、緊急措置が必要な出血の場合は血小板輸血を考慮する)。

(適用上の注意)

  1. 服用時:本剤は腸溶性の内核を含む有核錠であるので、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのまま噛まずに服用させる。

  2. 薬剤交付時:PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。

(その他の注意)

  1. 国内で実施された健康成人を対象としたクロピドグレルの臨床薬理試験において、クロピドグレル300mgを初回投与後24時間の最大血小板凝集能(5μM ADP惹起maximum platelet aggregation intensity(MAI):%)は、CYP2C19の代謝能に応じて、Extensive metabolizer(EM)群、Intermediate metabolizer(IM)群、Poor metabolizer(PM)群の順に、43.67±6.82、47.17±5.71、54.11±4.34であり、その後6日間にわたってクロピドグレル75mg/日を投与した後のMAI(%)は、それぞれ32.87±5.10、39.41±6.34、47.48±3.60と、CYP2C19のPM群においてクロピドグレルの血小板凝集抑制作用が低下した。

  2. 海外における経皮的冠動脈形成術施行を予定した患者を対象としたクロピドグレルの臨床試験及び複数の観察研究において、CYP2C19のPMもしくはCYP2C19のIMでは、CYP2C19のEMと比較して、クロピドグレル投与後の心血管系イベント発症率の増加が報告されている。

  3. インスリン自己免疫症候群の発現はHLA-DR4(DRB1*0406)と強く相関するとの報告がある。なお、日本人はHLA-DR4(DRB1*0406)を保有する頻度が高いとの報告がある。

  4. In vitroの試験において、アスピリン等のグルクロン酸抱合により代謝される薬剤が抗ウイルス剤(ジドブジン)のグルクロン酸抱合を阻害したとの報告がある。

  5. 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的不妊が認められたとの報告がある。

(取扱い上の注意)

  1. 保管方法:アルミピロー包装又は容器開封後防湿。

  2. 安定性試験:最終包装製品を用いた加速試験(40℃、相対湿度75%、6カ月)の結果、本剤は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。