トルリシティ皮下注0.75mgアテオスの添付文書

2型糖尿病。

(効能又は効果に関連する注意)

本剤の適用は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

通常、成人には、デュラグルチド(遺伝子組換え)として、0.75mgを週に1回、皮下注射する。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 本剤は週1回投与する薬剤であり、同一曜日に投与させること。
2. 1. 投与を忘れた場合は、次回投与までの期間が3日間(72時間)以上であれば気づいた時点で直ちに投与しその後はあらかじめ定めた曜日に投与、3日間(72時間)未満であれば投与せず次のあらかじめ定めた曜日に投与すること。なお、週1回投与の曜日を変更する必要がある場合は、前回投与から少なくとも3日間(72時間)以上間隔を空けること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 低血糖(頻度不明)：低血糖症状(脱力感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常等)があらわれることがある。また、DPP－4阻害剤で、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合は、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合は、ブドウ糖を投与すること〔8.4、8.5、9.1.3、10.2、17.1.1－17.1.4、17.2.1参照〕。

3. 1.2. アナフィラキシー、血管浮腫(頻度不明)：蕁麻疹、口唇腫脹、咽頭浮腫・喉頭浮腫、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 1.3. 急性膵炎(0.1%)：嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、膵炎と診断された場合には、本剤を再投与しないこと〔8.6、8.7、9.1.2参照〕。

5. 1.4. 腸閉塞(頻度不明)：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔9.1.4参照〕。

6. 1.5. 重度の下痢、嘔吐(頻度不明)：重度下痢、嘔吐から脱水を続発し、急性腎障害に至った例も報告されている。

7. 1.6. 胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸(いずれも頻度不明)〔8.8参照〕。

8. 1. その他の副作用
   1. 循環器：(1%未満)心拍数増加[心拍数の増加が持続的にみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと]、(頻度不明)洞性頻脈、＊PR間隔延長/＊第一度房室ブロック[＊：房室ブロックを有する患者等に投与する場合には、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと]。
   2. 消化器：(5%以上)便秘、悪心、下痢、(1～5%未満)食欲減退、消化不良、嘔吐、腹部不快感、腹痛、腹部膨満、(1%未満)胃食道逆流性疾患、おくび、胃炎。
   3. 肝胆道：(頻度不明)胆石症。
   4. 注射部位：(1～5%未満)注射部位反応(紅斑、炎症、そう痒感、腫脹、発疹等)。
   5. 過敏症：(1%未満)過敏症反応(浮腫、蕁麻疹等)。
   6. その他：(1%未満)疲労。

(禁忌)

1. 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2. 1. 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、1型糖尿病の患者[インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない]。
3. 1. 重症感染症、手術等の緊急の場合[インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない]。

(重要な基本的注意)

1. 1. 本剤はインスリンの代替薬ではないため、本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること(類薬において、インスリン依存状態の患者で、インスリンからGLP－1受容体作動薬に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている)。
2. 1. 投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3～4ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。
3. 1. 本剤は持続性製剤であり、本剤中止後も効果が持続する可能性があるため、血糖値の変動や副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること〔16.1参照〕。
4. 1. 本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔9.1.3、11.1.1参照〕。
5. 1. 低血糖があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること〔11.1.1参照〕。
6. 1. 急性膵炎が発現することがあるので、急性膵炎の初期症状(嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等)があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること〔9.1.2、11.1.3参照〕。
7. 1. 胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、慎重に対応すること〔9.1.2、11.1.3参照〕。
8. 1. 胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること〔11.1.6参照〕。
9. 1. 本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、甲状腺関連の異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること〔15.2参照〕。
10. 1. 本剤の自己注射にあたっては、患者に十分な教育訓練を実施した後、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもと実施すること。また、本剤の自己注射にあたっては、器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。本剤の自己注射にあたっては、添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。
11. 1. 本剤とDPP－4阻害剤はいずれもGLP－1受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とDPP－4阻害剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 重症胃不全麻痺等の重度胃腸障害のある患者：使用経験がなく、胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。

2. 1.2. 膵炎の既往歴のある患者〔8.6、8.7、11.1.3参照〕。

3. 1.3. 低血糖を起こすおそれがある次の患者又は状態。

   ・ 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。

   ・ 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。

   ・ 激しい筋肉運動。

   ・ 過度のアルコール摂取。

   〔8.4、11.1.1参照〕。

4. 1.4. 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：腸閉塞を起こすおそれがある〔11.1.4参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、インスリン製剤を使用すること(妊娠ラット又はウサギに本剤(ヒトに週1回本剤0.75mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の71又は21倍以上)を投与した場合、母動物摂餌量減少及び母動物体重低下に起因した胎仔発育遅延や胎仔骨格への影響が認められ、妊娠及び授乳期のラットに本剤(ヒトに週1回本剤0.75mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の27倍)を投与した場合、雌出生仔記憶障害が認められたが、新生仔ラットに本剤(ヒトに週1回本剤0.75mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の149倍)を投与した場合、記憶障害は認められなかった)。

(授乳婦)

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(本剤の乳汁中への移行は不明である)。

(小児等)

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に生理機能が低下していることが多い)〔16.6.3参照〕。

(相互作用)

1. 2. 併用注意：
   1. 糖尿病用薬(ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、DPP－4阻害剤、インスリン製剤、SGLT2阻害剤等)〔11.1.1参照〕[低血糖の発現に注意すること(血糖降下作用が増強される)。特にスルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるので、これらの薬剤と併用する場合、低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤の減量を検討すること(血糖降下作用が増強される)]。
   2. 血糖降下作用が増強される薬剤(β－遮断剤、モノアミン酸化酵素(MAO)阻害剤等)〔11.1.1参照〕[血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること(血糖降下作用が増強される)]。
   3. 血糖降下作用が減弱される薬剤(アドレナリン、副腎皮質ステロイド、甲状腺ホルモン等)[血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること(血糖降下作用が減弱される)]。
   4. クマリン系薬剤(経口)(ワルファリンカリウム(経口))〔16.7参照〕[ワルファリンのtmaxが4～5.5時間遅延したとの報告があり、類薬(エキセナチド)で出血を伴うINR増加が報告されている(本剤の胃内容物排出遅延作用による)]。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤投与前の注意

   注入器の破損又は異常がないこと、薬液が無色澄明で浮遊物がないことを確認すること。

2. 1. 薬剤投与時の注意

3. 2.1. 皮下注射は腹部・大腿部又は上腕部に行う。同じ部位の中で注射する場合、毎回注射する場所を変更すること。

4. 2.2. 本剤は希釈せずに皮下投与すること。静脈内及び筋肉内に投与しないこと。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

   国内第3相臨床試験における抗デュラグルチド抗体発現割合は1.4%(13/910例)であった。

2. 1. 非臨床試験に基づく情報

   ラットを用いた長期がん原性試験において、甲状腺C細胞腺腫及び甲状腺C細胞腫瘍(腺腫及び癌の合算)の発生頻度の増加が認められた(ヒトに週1回本剤0.75mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の12倍以上)。rasH2トランスジェニックマウスを用いた短期がん原性試験では、腫瘍の発生は認められなかった。

   甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症2型の家族歴のある患者に対する本剤の安全性は確立していない〔8.9参照〕。

(取扱い上の注意)

1. 1. 凍結を避け、2～8℃で遮光保存すること。凍結した場合は、使用しないこと。
2. 1. 室温で保存する場合は、14日以内に使用すること。室温で保存する際には、遮光にて保存し、また30℃を超える場所で保存しないこと。

(保管上の注意)

2～8℃で保存。