ジュリナ錠0.5mgの添付文書

1.  **更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う次記症状**：血管運動神経症状(Hot flush及び発汗)、腟萎縮症状。
1.  閉経後骨粗鬆症。
1.  生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整。
1.  凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期。

(効能又は効果に関連する注意)

〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整、凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期〉妊娠率や生産率の報告を踏まえると、本剤を含む卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤の併用で調節卵巣刺激の開始時期の調整を行った場合は、開始時期の調整を行わない場合と比べて、妊娠率や生産率が低下する可能性があること、又はホルモン補充周期で凍結融解胚移植を行った場合は、自然排卵周期で凍結融解胚移植を行った場合と比べて、妊娠率や生産率が低下する可能性があることを患者に説明した上で、本剤の投与の要否は、患者ごとに治療上の必要性及び危険性を考慮して慎重に判断すること〔15.1.11、15.1.12参照〕。

〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状〉

通常、成人に対しエストラジオールとして1日1回0.5mgを経口投与する。

なお、増量する場合は、エストラジオールとして1日1回1.0mgを経口投与することができる。

〈閉経後骨粗鬆症〉

通常、成人に対しエストラジオールとして1日1回1.0mgを経口投与する。

〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉

通常、エストラジオールとして1日1回0.5又は1.0mgを21～28日間経口投与し、投与期間の後半に黄体ホルモン剤を併用する。

〈凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期〉

通常、エストラジオールとして1日0.5～4.5mgを経口投与し、子宮内膜の十分な肥厚が得られた時点で、黄体ホルモン剤の併用を開始して、妊娠8週まで本剤の投与を継続する。なお、1回投与量は2.0mgを超えないこと。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症〉子宮を有する女性に投与する場合は、子宮内膜癌予防の見地から黄体ホルモン剤の併用が原則である〔15.1.1、15.1.10参照〕。
2. 1. 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症〉更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症で他のホルモン補充療法から本剤に切り替える場合、周期的投与法では治療周期の最終日以降、また逐次的投与法では休薬の後、本剤の投与を開始すること。
3. 1. 〈閉経後骨粗鬆症〉投与後6ヵ月～1年後に骨密度を測定し、効果が認められない場合には投与を中止し、他の療法を考慮すること。
4. 1. 〈凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期〉本剤の妊娠成立後の投与期間は、本剤投与により予想されるリスクと患者の状態を考慮して慎重に判断し、漫然と投与を継続せず、最長妊娠10週を超えないこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 静脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎(いずれも頻度不明)〔2.4、8.1、9.1.7参照〕。

3. 1. その他の副作用
   1. 生殖器：(5%以上)性器分泌物、(1～5%未満)性器出血、(1%未満)外陰腟不快感、子宮頸管ポリープ、(頻度不明)月経困難症(性器出血時腹痛)、女性陰部そう痒症、腟真菌症。
   2. 乳房：(5%以上)乳房不快感、(1～5%未満)乳房痛、乳頭痛、(頻度不明)乳房のう胞、乳房障害(乳腺症)。
   3. 消化器：(1～5%未満)腹部膨満、腹痛、悪心、(1%未満)便秘、腹部不快感、下痢、胃炎。
   4. 精神神経系：(1～5%未満)浮動性めまい、(1%未満)頭痛、不眠症、感覚減退(四肢のしびれ感等)。
   5. 循環器：(1%未満)血圧上昇、動悸。
   6. 電解質代謝：(1～5%未満)浮腫。
   7. 内分泌・代謝系：(1～5%未満)血中トリグリセリド増加、(1%未満)TSH増加。
   8. 筋・骨格系：(1～5%未満)背部痛、筋骨格硬直(肩のこわばり又は手のこわばり等)。
   9. 皮膚：(1%未満)湿疹。
   10. その他：(頻度不明)倦怠感。

(禁忌)

1. 1. 〈効能共通〉エストロゲン依存性悪性腫瘍(例えば、乳癌、子宮内膜癌)及びその疑いのある患者[腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある]〔8.3、8.4参照〕。
2. 1. 〈効能共通〉未治療の子宮内膜増殖症のある患者[子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある]〔8.3、8.4参照〕。
3. 1. 〈効能共通〉乳癌の既往歴のある患者[乳癌が再発するおそれがある]〔8.3参照〕。
4. 1. 〈効能共通〉血栓性静脈炎や肺塞栓症のある患者、又はその既往歴のある患者[エストロゲンは凝固因子を増加させ、血栓形成傾向を促進するとの報告がある]〔11.1.1参照〕。
5. 1. 〈効能共通〉動脈性血栓塞栓疾患(例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中)又はその既往歴のある患者〔15.1.3、15.1.4参照〕。
6. 1. 〈効能共通〉授乳婦〔9.6授乳婦の項参照〕。
7. 1. 〈効能共通〉重篤な肝障害のある患者〔9.3.1参照〕。
8. 1. 〈効能共通〉診断の確定していない異常性器出血のある患者[出血が子宮内膜癌による場合は、癌の悪化あるいは顕性化を促すことがある]〔8.3、8.4参照〕。
9. 1. 〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
10. 1. 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状〉妊婦又は妊娠している可能性、〈閉経後骨粗鬆症〉妊婦又は妊娠している可能性、〈生殖補助医療の調節卵巣刺激の開始時期の調整〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔9.5.1参照〕。

(重要な基本的注意)

1. 1. 〈効能共通〉本剤の服用により、血栓症があらわれることがあるので、次のような症状・状態があらわれた場合は投与を中止すること。また、患者に対しては下肢疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、中枢神経症状(眩暈、意識障害、四肢麻痺等)、急性視力障害等、血栓症リスクが高まる状態：体を動かせない状態、顕著な血圧上昇等を認めた場合は直ちに医師等に相談するよう、あらかじめ説明すること〔9.1.7、11.1.1参照〕。

   ・ 下肢疼痛・下肢浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、中枢神経症状(めまい、意識障害、四肢麻痺等)、急性視力障害等。

   ・ 血栓症のリスクが高まる状態：体を動かせない状態、顕著な血圧上昇がみられた場合等。

2. 1. 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症〉外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症の場合、本剤の使用にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期使用を行わないこと〔15.1.2参照〕。
3. 1. 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症〉更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症の場合、投与前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診(子宮を有する患者においては子宮内膜細胞診及び超音波検査による子宮内膜厚測定を含む)を行い、投与開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行うこと〔2.1－2.3、2.8、9.1.1、9.1.2、9.1.6参照〕。
4. 1. 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症〉投与初期に性器出血が発現した場合、通常は投与継続中に消失するが、頻発する場合又は持続する場合には、必要に応じて子宮内膜検査を行うこと〔2.1、2.2、2.8参照〕。
5. 1. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整、凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期〉本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整、凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期の場合、本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 子宮内膜症のある患者：症状が増悪するおそれがある〔8.3参照〕。

2. 1.2. 子宮筋腫のある患者：子宮筋腫の発育を促進するおそれがある〔8.3参照〕。

3. 1.3. 高血圧、心疾患又はその既往歴のある患者：エストロゲンの過量投与では体液貯留を来し、疾患を悪化させるおそれがある。

4. 1.4. 片頭痛、てんかんのある患者：観察を十分に行うこと(症状を悪化させることがある)。

5. 1.5. 糖尿病患者：十分管理を行いながら使用すること(耐糖能を低下させるおそれがある)。

6. 1.6. 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者：症状を悪化させるおそれがある〔8.3参照〕。

7. 1.7. 術前又は長期臥床状態の患者：血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある〔8.1、11.1.1参照〕。

8. 1.8. 全身性エリテマトーデスの患者：症状を悪化させるおそれがある。

9. 1.9. ポルフィリン症の患者：症状を悪化させるおそれがある。

10. 1.10. 重篤な高トリグリセリド血症の患者：急性膵炎を発症するおそれがある。

(腎機能障害患者)

1. 2.1. 腎疾患又はその既往歴のある患者：エストロゲンの過量投与では体液貯留を来し、疾患を悪化させるおそれがある。

(肝機能障害患者)

1. 3.1. 重篤な肝障害のある患者：投与しないこと(代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある)〔2.7参照〕。

2. 3.2. 肝障害(重篤な肝障害を除く)のある患者：肝障害を悪化させることがある。

(妊婦)

1. 5.1. 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状〉妊婦又は妊娠している可能性、〈閉経後骨粗鬆症〉妊婦又は妊娠している可能性、〈生殖補助医療の調節卵巣刺激の開始時期の調整〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと〔2.10参照〕。

2. 5.2. 〈効能共通〉卵胞ホルモン剤を妊娠動物(マウス)に投与した場合、仔の成長後腟上皮の癌性変化及び仔の成長後子宮内膜の癌性変化を示唆する結果が報告されている。また新生仔(マウス)に投与した場合、仔の成長後腟上皮の癌性変化を認めたとの報告がある。

(授乳婦)

授乳中の女性には投与しないこと(ヒトにおいて、母乳中への移行が報告されている)〔2.6参照〕。

(高齢者)

高齢者：患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に生理機能が低下している)。なお、75歳を超える高齢者は臨床試験では除外されている。

(相互作用)

本剤は主に薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される。

1. 2. 併用注意：
   1. マクロライド系抗生物質(エリスロマイシン等)、イミダゾール系抗真菌剤(ケトコナゾール等)、トリアゾール系抗真菌剤(イトラコナゾール等)[本剤の血中濃度が増加し作用が増強されるおそれがある(これらの薬剤等は薬物代謝酵素CYP3A4を阻害することにより、本剤の代謝を阻害すると考えられる)]。
   2. リファンピシン、バルビツール酸系製剤(フェノバルビタール等)、カルバマゼピン、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(ネビラピン、エファビレンツ)、セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)含有食品(St.John’s Wort)[本剤の血中濃度が減少し作用が減弱されるおそれがある(これらの薬剤等は薬物代謝酵素CYP3A4を誘導することにより、本剤の代謝を促進すると考えられる)]。
   3. HIVプロテアーゼ阻害剤(リトナビル等)[本剤の血中濃度が変化するおそれがある(これらの薬剤等は薬物代謝酵素CYP3A4を阻害又は誘導する可能性がある)]。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

   PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

2. 1.1. ホルモン補充療法(HRT)と子宮内膜癌の危険性：卵胞ホルモン剤を長期間(約1年以上)使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し(1～5年間で2.8倍、10年以上で9.5倍)、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる(対照群の女性と比較して0.8倍)との疫学調査の結果が報告されている〔7.1参照〕。

3. 1.2. HRTと乳癌の危険性 1. 米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験(Women’s Health Initiative(WHI)試験)の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる(ハザード比：1.24)との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない(ハザード比：0.80)との報告がある〔8.2参照〕。 1. 英国における疫学調査(Million Women Study(MWS))の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり(2.00倍)、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる(1年未満：1.45倍、1～4年：1.74倍、5～9年：2.17倍、10年以上：2.31倍)との報告がある〔8.2参照〕。

4. 1.3. HRTと冠動脈性心疾患の危険性：米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始1年後では有意に高くなる(ハザード比：1.81)との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない(ハザード比：0.91)との報告がある〔2.5参照〕。

5. 1.4. HRTと脳卒中の危険性：米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中(主として脳梗塞)の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる(ハザード比：1.31)との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中(主として脳梗塞)の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる(ハザード比：1.37)との報告がある〔2.5参照〕。

6. 1.5. HRTと認知症の危険性：米国における65歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験(WHI Memory Study(WHIMS))の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる(ハザード比：2.05)との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた(ハザード比：1.49)との報告がある。

7. 1.6. HRTと卵巣癌の危険性 1. 卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている。 1. 米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた(ハザード比：1.58)との報告がある。

8. 1.7. 卵胞ホルモン剤の長期投与により、肝腫瘍が発生したとの報告がある。

9. 1.8. 高用量の卵胞ホルモン剤の投与により、プロラクチン分泌性下垂体腫瘍増大(プロラクチノーマ増大)したとの報告がある。

10. 1.9. HRTと胆のう疾患の危険性：米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆のう疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる(ハザード比：1.59)との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆のう疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる(ハザード比：1.67)との報告がある。

11. 1.10. 更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症における黄体ホルモン剤の併用投与については、次のいずれかの方法で行うことが望ましい〔7.1参照〕。

(参考)

    1.  持続的投与

        連続して本剤と黄体ホルモン剤を投与する。
    1.  周期的投与

        黄体ホルモン剤を併用して毎月12～14日間投与する。

1. 1.11. 調節卵巣刺激の前周期に低用量黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤を投与した場合の生産率や継続妊娠率は、投与しなかった場合と比較して低かったとの報告がある〔5.効能又は効果に関連する注意の項参照〕。

2. 1.12. ホルモン補充周期での凍結融解胚移植は自然排卵周期での凍結融解胚移植と比較して妊娠率及び生産率が低く、流産率が高かったとの報告がある〔5.効能又は効果に関連する注意の項参照〕。

(保管上の注意)

室温保存。