テラムロ配合錠BP「サワイ」の添付文書

高血圧症。

(効能・効果に関連する使用上の注意)

過度な血圧低下の恐れ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としない。

1日1回1錠(テルミサルタン/アムロジピンとして80mg/5mg)を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。

(用法・用量に関連する使用上の注意)

1. 次のテルミサルタンとアムロジピンベシル酸塩の用法・用量を踏まえ、患者毎に本剤の適応を考慮する。

   1. テルミサルタン：通常、テルミサルタンとして40mgを1日1回経口投与する。但し、1日20mgから投与を開始し漸次増量する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、1日最大投与量は80mgまでとする。

   2. アムロジピンベシル酸塩：

      高血圧症：通常、アムロジピンとして2.5～5mgを1日1回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減するが、効果不十分な場合には1日1回10mgまで増量することができる。

2. 本剤(テルミサルタン/アムロジピンとして80mg/5mg)については、原則として、テルミサルタン80mg・アムロジピン5mg併用、あるいはテルミサルタン80mg、テルミサルタン40mg・アムロジピン5mgの併用、テルミサルタン/アムロジピンとして40/5mg配合錠いずれかを使用し血圧コントロール不十分な場合に本剤への切り替えを検討する。

3. 肝障害のある患者に投与する場合、テルミサルタン/アムロジピンとして40mg/5mgを超えて投与しない。

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

1. 重大な副作用(頻度不明)：次のような副作用が現れることがあるので、観察を十分に行い、症状が現れた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。

   1. 血管浮腫：顔面腫脹、口唇腫脹、咽頭腫脹・喉頭腫脹、舌腫脹等の腫脹を症状とする血管浮腫が現れ、喉頭浮腫等により呼吸困難を来した症例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。
   2. 高カリウム血症：重篤な高カリウム血症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行う。
   3. 腎機能障害：腎不全を呈した例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
   4. ショック、失神、意識消失：ショック、血圧低下に伴う失神、意識消失が現れることがあるので、観察を十分に行い、冷感、嘔吐、意識消失等が現れた場合には、直ちに適切な処置を行い、特に血液透析中、厳重な減塩療法中、利尿降圧剤投与中の患者では低用量から投与を開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行う。
   5. 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸：劇症肝炎、AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、Al－P上昇、LDH上昇、γ－GTP上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
   6. 低血糖：低血糖が現れることがある(糖尿病治療中の患者で現れやすい)ので、観察を十分に行い、脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   7. アナフィラキシー：呼吸困難、血圧低下、喉頭浮腫等が症状として現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
   8. 間質性肺炎：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎が現れることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。
   9. 横紋筋融解症：筋肉痛、脱力感、CK上昇(CPK上昇)、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症が現れることがあるので、観察を十分に行い、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意する。
   10. 無顆粒球症、白血球減少、血小板減少：無顆粒球症、白血球減少、血小板減少が現れることがあるので、検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   11. 房室ブロック：房室ブロック(初期症状：徐脈、眩暈等)が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

2. その他の副作用：本剤の投与により次のような副作用が現れた場合には、症状に応じて適切な処置を行う。

   1. 過敏症：(頻度不明)湿疹、発疹、そう痒、蕁麻疹、紅斑、多形紅斑、光線過敏症、血管炎[このような症状が現れた場合には、投与を中止する]。
   2. 精神神経系：(頻度不明)浮動性眩暈、体位性眩暈[このような症状が現れた場合には、休薬するなど適切な処置を行う]、頭痛、頭重、片頭痛、眠気、不眠、頭のぼんやり感、不安感、抑うつ状態、気分動揺、振戦、末梢神経障害、錐体外路症状。
   3. 血液：(頻度不明)貧血、好酸球上昇、白血球増加、赤血球減少、ヘモグロビン減少、紫斑。
   4. 循環器：(頻度不明)低血圧、心房細動、心悸亢進、動悸、上室性頻脈、上室性期外収縮、期外収縮、徐脈、洞房ブロック、洞停止、ほてり、ふらつき、起立性低血圧、頻脈。
   5. 消化器：(頻度不明)逆流性食道炎、口渇、口内炎、腹部膨満、心窩部不快感、腹痛、下痢、(連用により)＊歯肉肥厚[＊：このような症状が現れた場合には、投与を中止する]、食欲不振、消化不良、心窩部痛、嘔気、嘔吐、胃炎、胃腸炎、鼓腸、排便回数増加、軟便、便秘、膵炎。
   6. 肝臓：(頻度不明)AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、Al－P上昇、LDH上昇、γ－GTP上昇等の肝機能異常、腹水。
   7. 呼吸器：(頻度不明)喘息、咳、鼻出血、喀痰増加、咽頭炎、呼吸困難。
   8. 泌尿・生殖器：(頻度不明)血中尿酸値上昇、血清クレアチニン上昇、BUN上昇、尿管結石、排尿障害、尿潜血陽性、尿中蛋白陽性、勃起障害、頻尿、女性化乳房。
   9. 代謝異常：(頻度不明)糖尿病、血清コレステロール上昇、高血糖、尿中ブドウ糖陽性。
   10. 骨格筋：(頻度不明)背部痛、筋痙攣、関節痛、筋肉痛、下肢痛、腱炎、下肢痙攣、筋緊張亢進。
   11. 電解質：(頻度不明)血清カリウム上昇、血清カリウム減少、低ナトリウム血症。
   12. 一般的全身障害：(頻度不明)疲労、浮腫、倦怠感、脱力感、発熱、胸痛、疼痛、しびれ、体重増加、体重減少。
   13. その他：(頻度不明)耳鳴、眼痛、CK上昇(CPK上昇)、結膜炎、目のチカチカ感、羞明、視覚異常、視力異常、鼻炎、上気道感染、インフルエンザ様症状、尿路感染、膀胱炎、敗血症、多汗、脱毛、皮膚変色、味覚異常、異常感覚、CRP陽性。

(禁忌)

1. 本剤の成分及びジヒドロピリジン系化合物に対し過敏症の既往歴のある患者。

2. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性。

3. 胆汁の分泌が極めて悪い患者又は重篤な肝障害のある患者。

4. アリスキレンフマル酸塩投与中の糖尿病患者(但し、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く)[非致死性脳卒中、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている]。

(慎重投与)

1. 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者。

2. 高カリウム血症の患者。

3. 肝障害のある患者[テルミサルタンは主に胆汁中に排泄されるため、テルミサルタンのクリアランスが低下することがあり、また、外国において肝障害患者でテルミサルタンの血中濃度が約3～4.5倍上昇することが報告されている、アムロジピンは主に肝で代謝されるため、肝機能障害患者では、血中濃度半減期の延長及び血中濃度－時間曲線下面積(AUC)が増大することがある]。

4. 重篤な腎障害のある患者[腎機能を悪化させる恐れがあるため、血清クレアチニン値3.0mg/dL以上の場合には、慎重に投与する]。

5. 脳血管障害のある患者[過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させる恐れがある]。

6. 高齢者。

(重要な基本的注意)

1. 本剤は、テルミサルタン80mgとアムロジピン5mgとの配合剤であり、テルミサルタンとアムロジピン双方の副作用が発現する恐れがあるため、適切に本剤の使用を検討する。

2. 本剤の成分であるテルミサルタンは、両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者においては、腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能悪化させる恐れがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避ける。

3. 本剤の成分であるテルミサルタンは、高カリウム血症の患者において、高カリウム血症を増悪させる恐れがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避ける。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム血症が発現する恐れがあるので、血清カリウム値に注意する。

4. アリスキレンフマル酸塩を併用する場合、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こす恐れがあるため、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。なお、eGFR(60mL/分/1.73㎡の腎障害でアリスキレンフマル酸塩併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避ける。

5. 本剤の投与によって、急激な血圧低下を起こす恐れがあるので、特に次の患者に投与する場合は患者の状態を十分に観察する：1)血液透析中の患者、2)利尿降圧剤投与中の患者、3)厳重な減塩療法中の患者。

6. 降圧作用に基づく失神、眩暈、ふらつきが現れることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させる。

7. 手術前24時間は投与しないことが望ましい。

8. 本剤の成分であるテルミサルタンを含むアンジオテンシン2受容体拮抗剤投与中に肝炎等の重篤な肝障害が現れたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。

9. 本剤の成分であるアムロジピンは血中濃度半減期が長く投与中止後も緩徐な降圧効果が認められるので、本剤投与中止後に他の降圧剤を使用するときは、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

(相互作用)

テルミサルタンは、主としてUGT酵素(UDP－グルクロノシルトランスフェラーゼ)によるグルクロン酸抱合によって代謝される。また、テルミサルタンは薬物代謝酵素P450では代謝されない。なお、アムロジピンの代謝には主として薬物代謝酵素CYP3A4が関与していると考えられている。

併用注意：

1. ジゴキシン[テルミサルタンとの併用により、血中ジゴキシン濃度が上昇したとの報告があるので、血中ジゴキシン濃度に注意する(テルミサルタン：機序不明)]。

2. カリウム保持性利尿剤(スピロノラクトン、トリアムテレン等)、カリウム補給剤[血清カリウム濃度が上昇する恐れがあるので注意する(テルミサルタン：カリウム貯留作用が増強する恐れがある(危険因子)特に腎機能障害のある患者)]。

3. リチウム製剤(炭酸リチウム)[アンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用により、リチウム中毒を起こすことが報告されているので、血中リチウム濃度に注意する(テルミサルタン：明確な機序は不明であるが、ナトリウムイオン不足はリチウムイオンの貯留を促進するといわれているため、テルミサルタンがナトリウム排泄を促進することにより起こると考えられる)]。

4. 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、COX－2選択的阻害剤：

   1. 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、COX－2選択的阻害剤[糸球体濾過量がより減少し、腎障害のある患者では急性腎障害を引き起こす可能性がある(テルミサルタン：プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる)]。
   2. 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、COX－2選択的阻害剤[降圧薬の効果を減弱させることが報告されている(テルミサルタン：血管拡張作用を有するプロスタグランジンの合成が阻害されるため、降圧薬の血圧低下作用を減弱させると考えられている)]。

5. アンジオテンシン変換酵素阻害剤[急性腎障害を含む腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こす恐れがあるため、腎機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察する(テルミサルタン：併用によりレニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある)]。

6. アリスキレンフマル酸塩[腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こす恐れがあるため、腎機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察する(テルミサルタン：併用によりレニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある)、なお、eGFRが60mL/min/1.73㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避ける(テルミサルタン：併用によりレニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある)]。

7. 降圧作用を有する薬剤[相互に作用を増強する恐れがあるので、慎重に観察を行うなど注意して使用する(相互に作用を増強する恐れがある)]。

8. CYP3A4阻害剤(エリスロマイシン、ジルチアゼム、リトナビル、イトラコナゾール等)[エリスロマイシン及びジルチアゼムとの併用により、アムロジピンの血中濃度が上昇したとの報告がある(アムロジピンの代謝が競合的に阻害される可能性が考えられる)]。

9. CYP3A4誘導剤(リファンピシン等)[アムロジピンの血中濃度が低下する恐れがある(アムロジピンの代謝が促進される可能性が考えられる)]。

10. グレープフルーツジュース[アムロジピンの降圧作用が増強される恐れがあるので、同時服用をしないように注意する(グレープフルーツに含まれる成分がアムロジピンの代謝を阻害し、アムロジピンの血中濃度が上昇する可能性が考えられる)]。

11. シンバスタチン[アムロジピンベシル酸塩とシンバスタチン80mg(国内未承認の高用量)との併用により、シンバスタチンのAUCが77%上昇したとの報告がある(機序不明)]。

12. タクロリムス[アムロジピンベシル酸塩との併用によりタクロリムスの血中濃度が上昇し腎障害等のタクロリムスの副作用が発現する恐れがあるので、併用時にはタクロリムスの血中濃度をモニターし、必要に応じてタクロリムスの用量を調整する(アムロジピンとタクロリムスは、主としてCYP3A4により代謝されるため、併用によりタクロリムスの代謝が阻害される可能性が考えられる)]。

(高齢者への投与)

1. 高齢者に投与する場合には、患者の状態を観察しながら慎重に投与する[一般に過度の降圧は好ましくないとされている(脳梗塞等が起こる恐れがある)]。

2. 他社の国内臨床試験では65歳未満の非高齢者と65歳以上の高齢者において本剤の降圧効果及び副作用に差はみられなかった。

3. 本剤の成分であるテルミサルタンでは、高齢者と非高齢者との間でAUC及びCmaxに差はみられなかった。アムロジピンでは、高齢者での体内動態試験で血中濃度が高く、血中濃度半減期が長くなる傾向が報告されている。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しない。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止する[妊娠中期及び末期に本剤を含むアンジオテンシン2受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢拘縮、頭蓋顔面奇形、肺発育不全等が現れたとの報告がある。アムロジピンでは、動物実験で妊娠末期に投与すると妊娠期間延長及び分娩時間延長することが報告されている]。

2. 妊娠する可能性のある女性に投与する場合には、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意する。

   1. 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認する。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止する。

   2. 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明する。また、投与中も必要に応じ説明する。

      1. 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがある。
      2. 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談する。

      3. 妊娠を計画する場合は、担当医に相談する。

         [妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン2受容体拮抗剤を使用し、胎児への影響・新生児への影響(腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等)が認められた例が報告されている]。

3. 授乳中の女性には投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させる[テルミサルタンの動物実験(ラット)で、乳汁中へ移行することが報告されており、また、テルミサルタンでは動物実験(ラット出生前、出生後の発生及び母動物の機能に関する試験)の15mg/kg/日以上の投与群で出生仔4日生存率低下、50mg/kg/日投与群で出生仔低体重及び出生仔身体発達遅延が報告されており、アムロジピンはヒト母乳中へ移行することが報告されている]。

(小児等への投与)

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

(過量投与)

1. 症状：本剤の過量投与に関する情報は得られていない。本剤の成分であるテルミサルタンの過量服用(640mg)により、低血圧及び頻脈が現れたとの報告があり、また、眩暈が現れる恐れがある。また、アムロジピンの過量服用では、過度の末梢血管拡張により、ショックを含む著しい血圧低下と反射性頻脈を起こすことがある。

2. 処置：過量服用の場合は、次のような処置を行う(なお、テルミサルタンは血液濾過されない、また、テルミサルタンは血液透析によって除去されない、アムロジピンは、蛋白結合率が高いため、透析による除去は有効ではない)。また、アムロジピンベシル酸塩服用直後に活性炭を投与した場合、本剤のAUCは99%減少し、服用2時間後では49%減少したことから、本剤過量投与時の吸収抑制処置として活性炭投与が有効であると報告されている。

   1. 過量投与時、心機能・呼吸機能のモニターを行い、頻回に血圧を測定し、著しい血圧低下が認められた場合は、四肢の挙上、輸液の投与等、心血管系に対する処置を行う(症状が改善しない場合は、循環血液量及び排尿量に注意しながら昇圧剤の投与を考慮する)。
   2. 過量投与時、胃洗浄、及び活性炭投与。

(適用上の注意)

1. 薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。

2. 服用時：本剤を食後に服用している患者には、毎日食後に服用するよう注意を与える[本剤の薬物動態は食事の影響を受け、空腹時投与した場合は食後投与よりもテルミサルタンの血中濃度上昇が報告されており副作用発現の恐れがある]。

(その他の注意)

因果関係は明らかでないが、アムロジピンベシル酸塩による治療中に心筋梗塞や不整脈(心室性頻拍を含む)がみられたとの報告がある。

(取扱い上の注意)

安定性試験：PTP包装(PTPシートをアルミピロー包装)又はバラ包装(ポリエチレン瓶(乾燥剤入り))したものを用いた加速試験(40℃75%RH、6カ月)の結果、通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。

(保管上の注意)

開封後は湿気を避けて保存する。