ロサルヒド配合錠LD「KN」の添付文書

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効果・効能

高血圧症。

(効能・効果に関連する使用上の注意)

過度な血圧低下の恐れ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としない。

用法・用量

1日1回1錠(ロサルタンカリウム/ヒドロクロロチアジドとして50mg/12.5mg)を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。

(用法・用量に関連する使用上の注意)

原則として、ロサルタンカリウム50mgで効果不十分な場合にロサルタンカリウム/ヒドロクロロチアジドとして50mg/12.5mgの投与を検討、ロサルタンカリウム100mg又はロサルタンカリウム/ヒドロクロロチアジドとして50mg/12.5mgで効果不十分な場合にロサルタンカリウム/ヒドロクロロチアジドとして100mg/12.5mgの投与を検討する。

副作用

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

重大な副作用(頻度不明)：次のような副作用が現れることがあるので、症状が現れた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
1. アナフィラキシー：不快感、口内異常感、発汗、蕁麻疹、呼吸困難、全身潮紅、浮腫等が症状として現れることがあるので、観察を十分に行う。
2. 血管浮腫：顔面腫脹、口唇腫脹、咽頭腫脹、舌腫脹等の腫脹が症状として現れることがあるので、観察を十分に行う。
3. 急性肝炎又は劇症肝炎。
4. 急性腎障害：急性腎障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行う。
5. ショック、失神、意識消失：ショック、血圧低下に伴う失神、意識消失が現れることがあるので、観察を十分に行い、冷感、嘔吐、意識消失等が現れた場合には、直ちに適切な処置を行い、特に厳重な減塩療法中、利尿降圧剤投与中の患者では、患者の状態を十分に観察する。
6. 横紋筋融解症：筋肉痛、脱力感、CK上昇(CPK上昇)、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症が現れることがあるので、このような場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意する。
7. 低カリウム血症、高カリウム血症：重篤な低カリウム血症、重篤な高カリウム血症が現れることがあり、血清カリウム値異常変動に伴い、倦怠感、脱力感、不整脈等が発現する恐れがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、直ちに適切な処置を行う。
8. 不整脈：心室性期外収縮、心房細動等の不整脈が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行う。
9. 汎血球減少、白血球減少、血小板減少：汎血球減少、白血球減少、血小板減少が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行う。
10. 再生不良性貧血、溶血性貧血：重篤な血液障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行う。
11. 壊死性血管炎。
12. 間質性肺炎、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群：間質性肺炎、肺水腫が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、直ちに適切な処置を行う。また、ヒドロクロロチアジド服用後、数分から数時間以内に急性呼吸窮迫症候群が発現したとの報告がある。
13. 全身性エリテマトーデス悪化。
14. 低血糖：低血糖が現れることがある(糖尿病治療中の患者で現れやすい)ので、観察を十分に行い、脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等が現れた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
15. 低ナトリウム血症：倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、意識障害等を伴う低ナトリウム血症が現れることがある(高齢者で現れやすい)ので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、直ちに適切な処置を行う。
16. 急性近視、閉塞隅角緑内障：急性近視(霧視、視力低下等を含む)、閉塞隅角緑内障が現れることがあるので、急激な視力の低下や眼痛等の異常が認められた場合には、投与を中止し、速やかに眼科医の診察を受けるよう、患者に指導する。
その他の副作用：次のような症状又は異常が現れた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
1. 精神神経系：(頻度不明)知覚異常、眩暈、浮遊感、頭痛、耳鳴、不眠、眠気。
2. 循環器系：(頻度不明)低血圧、起立性低血圧、調律障害(頻脈等)、胸痛、動悸。
3. 消化器：(頻度不明)口角炎、胃不快感、胃潰瘍、腹部仙痛、膵炎、唾液腺炎、食欲不振、嘔吐・嘔気、口内炎、下痢、便秘、口渇、腹部不快感。
4. 肝臓：(頻度不明)黄疸、肝機能障害(AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、LDH上昇等)。
5. 腎臓：(頻度不明)BUN上昇、クレアチニン上昇。
6. 皮膚：(頻度不明)多形紅斑、紅皮症、顔面潮紅、皮膚エリテマトーデス、発疹、光線過敏、紅斑、皮膚そう痒、蕁麻疹。
7. 血液：(頻度不明)好酸球数増加、貧血、赤血球数減少、ヘマトクリット低下、白血球数増加、赤血球数増加、ヘマトクリット上昇、ヘモグロビン増加、好中球百分率増加、リンパ球数増加、リンパ球数減少。
8. その他：(頻度不明)発熱、黄視症、筋肉痛、咳嗽、低マグネシウム血症、低クロル性アルカローシス、血清カルシウム増加、インポテンス、高カルシウム血症を伴う副甲状腺障害、関節痛、鼻閉、女性化乳房、倦怠感、浮腫、CK上昇(CPK上昇)、高尿酸血症、高血糖症、頻尿、CRP増加、尿中ブドウ糖陽性、味覚障害、しびれ感、眼症状(眼のかすみ、眼違和感等)、ほてり、筋痙攣、紫斑、頚部違和感、多汗、呼吸困難、血清脂質増加、尿中赤血球陽性、尿中蛋白陽性、尿中白血球陽性、BNP増加。

使用上の注意

(禁忌)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
チアジド系薬剤又はその類似化合物(例えばクロルタリドン等のスルホンアミド誘導体)に対する過敏症の既往歴のある患者。
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。
重篤な肝機能障害のある患者。
無尿の患者又は透析患者。
急性腎障害の患者[腎機能を更に悪化させる恐れがある]。
体液中のナトリウム減少・体液中のカリウム減少が明らかな患者[低ナトリウム血症、低カリウム血症等の電解質失調を悪化させる恐れがある]。
アリスキレン投与中の糖尿病患者(但し、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く)[非致死性脳卒中、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている]。
デスモプレシン酢酸塩水和物投与中(男性における夜間多尿による夜間頻尿)の患者。

(慎重投与)

両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者。
腎機能障害患者。
血清カリウム値異常の患者。
肝機能障害又はその既往のある患者[外国で軽・中等度アルコール性肝硬変患者にロサルタンカリウム50mgを単回経口投与すると健康成人と比較してロサルタン消失速度が遅延しロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度がそれぞれ約5倍及び約2倍に上昇することが報告されており、また、ヒドロクロロチアジドは肝性昏睡を誘発する恐れがある]。
脳血管障害のある患者[過度の降圧が脳血流不全を惹起し、病態を悪化させる恐れがある]。
体液量が減少している患者(利尿降圧剤投与中、厳重な減塩療法中、水分摂取の不十分な患者、過度の発汗をしている患者)。
減塩療法中の患者[低ナトリウム血症を起こす恐れがある]。
重篤な冠硬化症又は重篤な脳動脈硬化症のある患者[急激な利尿が現れた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発する恐れがある]。
本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者、及び高尿酸血症のある患者[高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、糖尿病の悪化や顕性化の恐れがある]。
下痢、嘔吐のある患者[電解質失調が現れる恐れがある]。
高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症のある患者[血清カルシウムを上昇させる恐れがある]。
ジギタリス剤投与中、副腎皮質ホルモン剤投与中又はACTH投与中の患者。
交感神経切除後の患者[本剤の降圧作用が増強される恐れがある]。
高齢者。
乳児。

(重要な基本的注意)

本剤はロサルタンカリウム50mgとヒドロクロロチアジド12.5mgの配合剤であり、ロサルタンカリウムとヒドロクロロチアジド双方の副作用が発現する恐れがあり、適切に本剤の使用を検討する。
本剤の投与によって、一過性の血圧低下(ショック症状、意識消失、呼吸困難等を伴う)を起こす恐れがあるので、そのような場合には投与を中止し適切な処置を行い、また、本剤投与中は定期的(投与開始時：2週間ごと、安定後：月1回程度)に血圧のモニタリングを実施し、特に次の患者では、患者の状態に十分注意する：1)利尿降圧剤投与中の患者、2)厳重な減塩療法中の患者、3)水分摂取の不十分な患者、4)過度の発汗をしている患者。
血清クレアチニン値が2.0mg/dLを超える腎機能障害患者においては、ヒドロクロロチアジドにより腎血流量が低下し、ロサルタンカリウムにより腎機能障害が悪化する恐れがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避ける。
血清クレアチニン値が1.5～2.0mg/dLの腎機能低下患者では、血清クレアチニン値上昇及び血清尿酸値上昇の恐れがあるので、本剤投与中は定期的に血清クレアチニン値及び血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行う。
両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者においては、腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能悪化させる恐れがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避ける。
本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは低カリウム血症を起こすことが知られており、他社が行ったロサルタンカリウム/ヒドロクロロチアジドとして50mg/12.5mgが投与された国内臨床試験において、血清カリウム値は低下傾向を示し、また低カリウム血症の発現頻度は高カリウム血症よりも高かったため、低カリウム血症の発現がより懸念されるので、血清カリウム値のモニタリングを定期的に実施し、観察を十分に行う。
本剤の成分であるロサルタンカリウムは高カリウム血症の患者において、高カリウム血症を増悪させる恐れがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避ける。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム血症が発現する恐れがあるので、血清カリウム値のモニタリングを定期的に実施し、観察を十分に行う。
アリスキレンを併用する場合、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こす恐れがあるため、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。なお、eGFRが60mL/分/1.73㎡未満の腎機能障害でアリスキレンとの併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避ける。
本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは高尿酸血症を発現させる恐れがあるので、本剤投与中は定期的に血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行う。
本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは血糖値上昇若しくは糖尿病顕性化の恐れがあるので、観察を十分に行う。
降圧作用に基づく眩暈、ふらつきが現れることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させる。
手術前24時間は投与しないことが望ましい。
本剤の成分を含むアンジオテンシン2受容体拮抗薬投与中にまれに肝炎等の重篤な肝障害が現れたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
本剤の投与により利尿効果が急激に現れることがあるので、電解質失調、脱水に十分注意する。
夜間の休息が特に必要な患者には、夜間の排尿を避けるため、午前中に投与することが望ましい。

(相互作用)

本剤の成分であるロサルタンカリウムは、薬物代謝酵素チトクロームP450・2C9(CYP2C9)及び3A4(CYP3A4)により活性代謝物であるカルボン酸体に代謝される。なお、本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは、ほとんど代謝されることなく尿中に排泄される。

併用禁忌：デスモプレシン酢酸塩水和物(男性における夜間多尿による夜間頻尿)(ミニリンメルト)[低ナトリウム血症が発現する恐れがある(いずれも低ナトリウム血症が発現する恐れがある)]。
併用注意：
1. カリウム保持性利尿剤(スピロノラクトン、トリアムテレン等)、カリウム補給剤(塩化カリウム(補給剤))、トリメトプリム含有製剤(スルファメトキサゾール・トリメトプリム)[血清カリウム値が上昇する恐れがある(本剤の成分であるロサルタンカリウムとの併用によりカリウム貯留作用が増強する恐れがあるので、腎機能障害のある患者には、特に注意する)]。
2. アリスキレン[腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こす恐れがあるため、腎機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察する(併用によりレニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある)、なお、eGFRが60mL/min/1.73㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンとの併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避ける(併用によりレニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある)]。
3. アンジオテンシン変換酵素阻害剤[腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こす恐れがあるため、腎機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察する(併用によりレニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある)]。
4. バルビツール酸誘導体[起立性低血圧が増強されることがある(これらの薬剤の中枢抑制作用と本剤の成分であるヒドロクロロチアジドの降圧作用による)]。
5. アヘンアルカロイド系麻薬[起立性低血圧が増強されることがある(本剤の成分であるヒドロクロロチアジドとアヘンアルカロイドの大量投与で血圧下降が現れることが報告されている)]。
6. アルコール[起立性低血圧が増強されることがある(本剤の成分であるヒドロクロロチアジドと血管拡張作用を有するアルコールとの併用により降圧作用が増強される可能性がある)]。
7. 昇圧アミン(ノルアドレナリン、アドレナリン)[昇圧アミンの作用を減弱することがあるので、手術前の患者に使用する場合、本剤の一時休薬等の処置を講ずる(本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは昇圧アミンに対する血管壁の反応性を低下させることが報告されている)]。
8. ツボクラリン及びその類似作用物質(ツボクラリン塩化物塩酸塩水和物、パンクロニウム臭化物)[ツボクラリン及びその類似作用物質の麻痺作用を増強することがあるので、手術前の患者に使用する場合、本剤の一時休薬等の処置を講ずる(本剤の成分であるヒドロクロロチアジドによる血清カリウム値の低下により、これらの薬剤の神経・筋遮断作用を増強すると考えられている)]。
9. 降圧作用を有する他の薬剤(β－遮断剤、ニトログリセリン等)[降圧作用を増強する恐れがあるので、降圧剤の用量調節等に注意する(作用機序の異なる降圧作用により互いに協力的に作用する)]。
10. ジギタリス剤(ジゴキシン、ジギトキシン)[ジギタリスの心臓に対する作用を増強し不整脈等を起こすことがあるので、血清カリウム値に十分注意する(本剤の成分であるヒドロクロロチアジドによる血清カリウム値の低下により多量のジギタリスが心筋Na・K－ATPaseに結合し、心収縮力増強と不整脈が起こる(マグネシウム低下も同様の作用を示す))]。
11. 乳酸ナトリウム[チアジド系薬剤による代謝性アルカローシス・低カリウム血症を増強することがある(本剤の成分であるヒドロクロロチアジドのカリウム排泄作用により低カリウム血症や代謝性アルカローシスが引き起こされることがあり、アルカリ化剤である乳酸ナトリウムの併用はこの状態を更に増強させる)]。
12. リチウム：
  1. リチウム(炭酸リチウム)[リチウム中毒が報告されているので、血中リチウム濃度に注意する(本剤の成分であるロサルタンカリウムのナトリウム排泄作用により、リチウムの蓄積が起こると考えられている)]。
  2. リチウム(炭酸リチウム)[振戦・消化器愁訴等リチウム中毒を増強することがあるので、血清リチウム濃度に注意する(本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは腎におけるリチウムの再吸収を促進し、リチウムの血中濃度を上昇させる)]。
13. 副腎皮質ホルモン剤、ACTH[低カリウム血症が発現することがある(本剤の成分であるヒドロクロロチアジド及び副腎皮質ホルモン剤、ACTHともカリウム排泄作用を持つ)]。
14. グリチルリチン製剤[血清カリウム値の低下が現れやすくなる(グリチルリチン製剤は低カリウム血症を主徴とした偽アルドステロン症を引き起こすことがあるため、本剤の成分であるヒドロクロロチアジドとグリチルリチン製剤の併用により低カリウム血症を増強する可能性がある)]。
15. 糖尿病用剤(SU剤、インスリン)[糖尿病用剤の作用を著しく減弱することがある(機序は明確ではないが、本剤の成分であるヒドロクロロチアジドによるカリウム喪失により膵臓のβ細胞のインスリン放出が低下すると考えられている)]。
16. コレスチラミン(経口)[チアジド系薬剤の作用が減弱することがある(コレスチラミンの吸着作用により本剤の成分であるヒドロクロロチアジドの吸収が阻害されることがある)]。
17. 非ステロイド性消炎鎮痛剤：
  1. 非ステロイド性消炎鎮痛剤(インドメタシン等)[本剤の降圧作用が減弱される恐れがある(プロスタグランジンの合成阻害作用により、本剤の降圧作用を減弱させる可能性がある)]。
  2. 非ステロイド性消炎鎮痛剤(インドメタシン等)[腎機能悪化している患者では、更に腎機能が悪化する恐れがある(プロスタグランジンの合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる)]。
  3. 非ステロイド性消炎鎮痛剤(インドメタシン等)[チアジド系薬剤の作用が減弱することがある(非ステロイド性消炎鎮痛剤のプロスタグランジン合成酵素阻害作用により、腎内プロスタグランジンが減少し、水・ナトリウムの体内貯留が生じて本剤の成分であるヒドロクロロチアジドの作用と拮抗する)]。
18. スルフィンピラゾン[チアジド系薬剤はスルフィンピラゾンの尿酸排泄作用に拮抗することがある(チアジド系利尿剤は、腎での尿酸分泌の阻害、尿酸再吸収の増大作用を有すると考えられ、スルフィンピラゾンの尿酸排泄作用に拮抗することがある)]。
19. グレープフルーツジュース[降圧作用が減弱される恐れがあるので、本剤の投与中はグレープフルーツジュースの摂取は避ける(グレープフルーツジュースに含まれる成分のCYP3A4阻害作用により本剤の有効成分であるロサルタンカリウムの活性代謝物の血中濃度が低下するため、本剤の降圧作用が減弱される恐れがある)]。

(高齢者への投与)

高齢者には、次の点に注意し、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

高齢者では、一般に過度の降圧は好ましくないとされている(脳梗塞等が起こる恐れがある)。
他社が行った高齢者でのロサルタンカリウム単独投与における薬物動態試験で、ロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度が非高齢者に比べて高くなることが認められている(非高齢者に比較してロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度がそれぞれ約2倍及び約1.3倍に上昇)。
高齢者では、急激な利尿は血漿量の減少を来し、脱水、低血圧等による立ちくらみ、眩暈、失神等を起こすことがある。
特に心疾患等で浮腫のある高齢者では、急激な利尿は急速な血漿量の減少と血液濃縮を来し、脳梗塞等の血栓塞栓症を誘発する恐れがある。
高齢者では、低ナトリウム血症、低カリウム血症が現れやすい。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、投与しない。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止する[妊娠中期及び末期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン2受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、多臓器不全、頭蓋形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢拘縮、頭蓋顔面奇形、肺低形成等が現れたとの報告がある]。
妊娠する可能性のある女性に投与する場合には、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意する。
1. 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認する。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止する。
2. 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明する。また、投与中も必要に応じ説明する。
  1. 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがある。
  2. 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談する。
  3. 妊娠を計画する場合は、担当医に相談する。
    
    [妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン2受容体拮抗剤を使用し、胎児への影響・新生児への影響(腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等)が認められた例が報告されている]。
本剤投与中は授乳を中止させる。

(参考)ラットの周産期及び授乳期にロサルタンカリウム1mg/kg/day/ヒドロクロロチアジド0.25mg/kg/day～ロサルタンカリウム50mg/kg/day/ヒドロクロロチアジド12.5mg/kg/dayを投与した試験において、ロサルタンカリウム50mg/kg/day/ヒドロクロロチアジド12.5mg/kg/day群で産仔体重減少及び腎病理組織学的変化がみられた。また、ロサルタン、カルボン酸体及びヒドロクロロチアジドの乳汁移行性も確認された。本試験の産仔に対する無毒性量はロサルタンカリウム10mg/kg/day/ヒドロクロロチアジド2.5mg/kg/dayであった。