リシノプリル錠20mg「日医工」の添付文書

1. 高血圧症。

2. 次記の状態で、ジギタリス製剤、利尿剤等の基礎治療剤を投与しても十分な効果が認められない場合：慢性心不全(軽症～中等症)。

1. 高血圧症：リシノプリル(無水物)として10～20mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。但し、重症高血圧症又は腎障害を伴う高血圧症の患者では5mgから投与を開始することが望ましい。

   6歳以上の小児には、リシノプリル(無水物)として、0.07mg/kgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。

2. 慢性心不全(軽症～中等症)：本剤はジギタリス製剤、利尿剤等の基礎治療剤と併用する。リシノプリル(無水物)として5～10mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。但し、腎障害を伴う患者では初回用量として2.5mgから投与を開始することが望ましい。

(用法・用量に関連する使用上の注意)

1. クレアチニンクリアランスが30mL/分以下、又は血清クレアチニンが3mg/dL以上の重篤な腎機能障害のある患者では、投与量を半量にするか、もしくは投与間隔をのばすなど慎重に投与する[排泄の遅延による過度の血圧低下及び腎機能悪化させる恐れがある]。

2. 6歳以上の小児に投与する場合には1日20mgを超えない。

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

1. 重大な副作用(頻度不明)

   1. 血管浮腫：呼吸困難を伴う顔面腫脹、舌腫脹、声門腫脹、喉頭腫脹を症状とする血管浮腫が現れることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン注射、気道確保等適切な処置を行う。腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管血管浮腫が現れることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。
   2. 急性腎障害：急性腎障害が現れることがあるので、このような異常が現れた場合には、減量又は休薬するなど適切な処置を行う。
   3. 高カリウム血症：重篤な高カリウム血症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行う。
   4. 膵炎：膵炎が現れることがあるので、このような異常が現れた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
   5. 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis：TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens－Johnson症候群)、天疱瘡様症状：中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis：TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens－Johnson症候群)、天疱瘡様症状が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行う。
   6. 溶血性貧血、血小板減少：溶血性貧血、血小板減少が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行う。
   7. 肝機能障害、黄疸：著しいAST上昇(著しいGOT上昇)、著しいALT上昇(著しいGPT上昇)、著しいAl－P上昇、著しいγ－GTP上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。また、ごくまれに肝不全に至った症例が報告されている。
   8. 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)が現れることがあるので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行う。

2. その他の副作用(頻度不明)

   1. 肝臓：AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、LDH上昇、Al－P上昇等[異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う]。
   2. 腎臓：BUN上昇、クレアチニン上昇、尿量減少[症状(異常)が認められた場合には、減量又は休薬するなど適切な処置を行う]。
   3. 血液：貧血(赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少)、白血球減少、好酸球増加、血小板減少[症状(異常)が認められた場合には、減量又は休薬するなど適切な処置を行う]。
   4. 皮膚：発疹、皮膚そう痒、光線過敏症等[症状(異常)が認められた場合には、減量又は休薬するなど適切な処置を行う]。
   5. 呼吸器：咳嗽、咽頭部刺激感・咽頭部不快感、気管支喘息の誘発、嗄声、鼻炎、副鼻腔炎。
   6. 精神神経系：頭痛・頭重、眩暈・ふらつき、傾眠、抑うつ等の気分変調、しびれ、錯乱、睡眠障害(不眠等)、感覚異常(刺痛、灼熱感等)等。
   7. 循環器：過度の血圧低下、動悸、起立性低血圧、胸部不快感、頻脈、失神等。
   8. 消化器：胃痛、胃不快感、嘔気、嘔吐、下痢、食欲不振、腹痛等。
   9. その他：血清カリウム値上昇(特に重篤な腎機能障害を有する患者)[症状(異常)が認められた場合には、減量又は休薬するなど適切な処置を行う]、尿酸上昇、CK上昇(CPK上昇)、ほてり、倦怠感及び脱力感、口渇、味覚異常、血清ナトリウム値低下、脱毛、勃起障害、発汗、低血糖等。

(禁忌)

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

2. サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物投与中の患者又はサクビトリルバルサルタンナトリウム水和物投与中止から36時間以内の患者。

3. 血管浮腫の既往歴のある患者(アンジオテンシン変換酵素阻害剤等の薬剤による血管浮腫、遺伝性血管浮腫、後天性血管浮腫、特発性血管浮腫等)[高度呼吸困難を伴う血管浮腫を発現することがある]。

4. デキストラン硫酸固定化セルロースを用いた吸着器によるアフェレーシス施行中、トリプトファン固定化PVAを用いた吸着器によるアフェレーシス施行中(PVA：ポリビニルアルコール)又はポリエチレンテレフタレートを用いた吸着器によるアフェレーシス施行中の患者[ショックを起こすことがある]。

5. アクリロニトリルメタリルスルホン酸ナトリウム膜を用いた血液透析施行中(AN69を用いた血液透析施行中)の患者[アナフィラキシーを発現することがある]。

6. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。

7. アリスキレンフマル酸塩投与中の糖尿病患者(但し、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く)[非致死性脳卒中、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている]。

(慎重投与)

1. 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者。

2. 高カリウム血症の患者。

3. 重篤な腎機能障害のある患者。

4. 脳血管障害のある患者[過度の血圧低下により病態を悪化させる恐れがある]。

5. 高齢者。

(重要な基本的注意)

1. 高血圧症及び慢性心不全(軽症～中等症)共通：

   1. 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者においては、腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能悪化させる恐れがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避ける。
   2. 高カリウム血症の患者においては、高カリウム血症を増悪させる恐れがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避ける。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム血症が発現する恐れがあるので、血清カリウム値に注意する。
   3. アリスキレンフマル酸塩を併用する場合、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こす恐れがあるため、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。なお、eGFR(60mL/分/1.73㎡の腎障害でアリスキレンフマル酸塩併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避ける。
   4. 降圧作用に基づく眩暈、ふらつきが現れることがあるので、高所作業・自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させる。
   5. 手術前24時間は投与しないことが望ましい。

2. 高血圧症の場合：

   1. 高血圧症の場合：本剤の投与によって、特に次の患者では、初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合があるので、投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行う：(1)重症高血圧症患者、(2)血液透析中の患者、(3)利尿降圧剤投与中の患者(特に最近利尿降圧剤の投与を開始した患者)、(4)厳重な減塩療法中の患者。
   2. 高血圧症の場合：過度の血圧低下により心筋梗塞、又は過度の血圧低下により脳血管障害の危険性のある患者においては投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行う。

3. 慢性心不全(軽症～中等症)の場合：

   1. 慢性心不全(軽症～中等症)の場合、ジギタリス製剤、利尿剤等の基礎治療剤で十分な効果が認められない症例にのみ、本剤を追加投与する。なお、慢性心不全(軽症～中等症)の場合、本剤の単独投与での有用性は確立されていない。
   2. 重症慢性心不全に対する本剤の有用性は確立されていない(使用経験が少ない)。
   3. 慢性心不全(軽症～中等症)の場合、初回投与後一過性の急激な血圧低下を起こす場合があるので、血圧等の観察を十分に行い、特に次の患者では、投与は少量より開始し、血圧が安定するまで観察を十分に行う：(1)腎障害のある患者、(2)利尿剤投与中の患者、(3)厳重な減塩療法中の患者、(4)低ナトリウム血症の患者、(5)低血圧の患者、(6)過度の血圧低下により心筋梗塞、又は過度の血圧低下により脳血管障害の危険性のある患者。
   4. 慢性心不全(軽症～中等症)の患者にカリウム保持性利尿剤(スピロノラクトン、トリアムテレン等)、カリウム補給剤を併用すると血清カリウム値が上昇することがあるので、血清カリウム値に注意する。
   5. 慢性心不全(軽症～中等症)の場合：大動脈弁狭窄症又は閉塞性肥大型心筋症のある患者では過度の血圧低下を来し、症状を悪化させる恐れがあるので観察を十分に行う。

(相互作用)

1. 併用禁忌：

   1. サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物(エンレスト)[血管浮腫が現れる恐れがあるので、併用薬剤が投与されている場合は、少なくとも本剤投与開始36時間前に中止し、また、本剤投与終了後に併用薬剤を投与する場合は、本剤の最終投与から36時間後までは投与しない(併用により相加的にブラジキニンの分解を抑制し、血管浮腫のリスクを増加させる可能性がある)]。
   2. デキストラン硫酸固定化セルロースを用いた吸着器によるアフェレーシス施行、トリプトファン固定化PVAを用いた吸着器によるアフェレーシス施行(PVA：ポリビニルアルコール)又はポリエチレンテレフタレートを用いた吸着器によるアフェレーシス施行(リポソーバー、イムソーバTR、セルソーバ)[(臨床症状)血圧低下、潮紅、嘔気・嘔吐、腹痛、しびれ、熱感、呼吸困難、頻脈等のショック症状を起こすことがある((機序)陰性に荷電した吸着材により血中キニン系の代謝が亢進し、ブラジキニン産生が増大し、更にACE阻害薬はブラジキニンの代謝を阻害するため、ブラジキニンの蓄積が起こるとの考えが報告されている)]。
   3. アクリロニトリルメタリルスルホン酸ナトリウム膜を用いた透析(AN69)[(臨床症状)血管浮腫(顔面浮腫・喉頭浮腫)、嘔吐、腹部痙攣、気管支痙攣、血圧低下、チアノーゼ等のアナフィラキシーを発現することがある((機序)多価イオン体であるAN69により血中キニン系の代謝が亢進し、ブラジキニン産生が増大し、更にACE阻害薬はブラジキニンの代謝を阻害するため、ブラジキニンの蓄積が起こるとの考えが報告されている)]。
   4. アリスキレンフマル酸塩(ラジレス)[非致死性脳卒中・腎機能障害・高カリウム血症及び低血圧を発現するリスク増加することがある(併用によりレニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある(危険因子)アリスキレンフマル酸塩投与中の糖尿病患者(但し、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く))]。

2. 併用注意：

   1. カリウム保持性利尿剤(スピロノラクトン、トリアムテレン等)、カリウム補給剤(塩化カリウム(補給剤))[(臨床症状)血清カリウム値が上昇することがある；(措置方法)血清カリウム値の検査をするなど注意する((機序)ACE阻害薬はアルドステロンの分泌を抑制することにより、腎からのカリウム排泄を減少させることからACE阻害薬との併用により、カリウムの蓄積が起こる可能性があるとの報告がある(危険因子)腎機能障害のある患者、糖尿病の患者)]。
   2. 利尿降圧剤、利尿剤(トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド等)[(臨床症状)利尿剤で治療を受けている患者に本剤を初めて投与する場合、降圧作用が増強される恐れがある；(措置方法)少量から投与を開始するなど慎重に投与する((機序)利尿剤の治療を受けている患者ではNa利尿により血漿レニン活性の亢進がみられ、ACE阻害薬の投与により急激な降圧を来すことがある)]。
   3. リチウム製剤(炭酸リチウム)[(臨床症状)リチウム中毒(錯乱・振戦・消化器愁訴等)が現れることがある；(措置方法)併用する場合は血中のリチウム濃度に注意する((機序)リチウムの近位尿細管での再吸収はナトリウムと競合するため、ACE阻害薬のナトリウム排泄増加作用によるナトリウム欠乏によりリチウムの再吸収が促進されリチウム貯留を来すことがある)]。
   4. 非ステロイド性消炎鎮痛剤：
      1. 非ステロイド性消炎鎮痛剤[(臨床症状)本剤の降圧作用が減弱する恐れがある((機序)プロスタグランジンの合成阻害作用により、本剤の降圧作用を減弱させる可能性がある)]。
      2. 非ステロイド性消炎鎮痛剤[(臨床症状)腎機能を悪化させる恐れがある((機序)プロスタグランジンの合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる)]。
   5. カリジノゲナーゼ製剤[(臨床症状)本剤との併用により過度の血圧低下が引き起こされる可能性がある((機序)ACE阻害薬のキニン分解抑制作用とカリジノゲナーゼ製剤のキニン産生作用により、キニンが増加し血管平滑筋の弛緩が増強される可能性がある)]。
   6. アリスキレンフマル酸塩[(臨床症状)腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こす恐れがある；(措置方法)腎機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察する((機序)併用によりレニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある)、なお、eGFRが60mL/min/1.73㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避ける((機序)併用によりレニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある)]。
   7. アンジオテンシン2受容体拮抗剤[(臨床症状)腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こす恐れがある；(措置方法)腎機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察する((機序)併用によりレニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある)]。

(高齢者への投与)

1. 高齢者では一般に過度の降圧は好ましくないとされている(脳梗塞等が起こる恐れがある)ので、低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

2. 高齢者の慢性心不全患者の場合は、2.5mgから投与を開始することが望ましい。

3. 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、BUN上昇、クレアチニン上昇等、腎機能低下に注意する。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止する[妊娠中期及び末期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン2受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢拘縮、頭蓋顔面変形、肺低形成等が現れたとの報告がある。また、海外で実施されたレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されていない患者群に比べ高かったとの報告がある]。

2. 妊娠する可能性のある女性に投与する場合には、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意する。

   1. 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認する。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止する。

   2. 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明する。また、投与中も必要に応じ説明する。

      1. 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがある。
      2. 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談する。

      3. 妊娠を計画する場合は、担当医に相談する。

         [妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン2受容体拮抗剤を使用し、胎児への影響・新生児への影響(腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等)が認められた例が報告されている]。

3. 授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には、授乳を中止させる[動物試験(ラット)で乳汁中へ移行することが認められている]。

(小児等への投与)

1. 低出生体重児、新生児、乳児又は6歳未満の幼児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

2. 糸球体濾過量が30mL/分/1.73㎡未満の小児等に対する安全性は確立していない(使用経験が少ない)。

(過量投与)

1. 徴候、症状：過量投与時にみられる主な症状は過度の血圧低下であると考えられる。

2. 処置：過量投与時には、通常、生理食塩液の静脈内投与等適切な処置を行い血圧を維持する(また、本剤は血液透析により除去される(但し、アクリロニトリルメタリルスルホン酸ナトリウム膜(AN69)を用いた血液透析を行わない))。

(適用上の注意)

薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。

(その他の注意)

1. インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより低血糖が起こりやすいとの報告がある。

2. 他のアンジオテンシン変換酵素阻害剤服用中の患者が膜翅目毒(ハチ毒)による脱感作中にアナフィラキシーを発現したとの報告がある。

(取扱い上の注意)

安定性試験：本品につき加速試験(40℃、相対湿度75%、6カ月)を行った結果、リシノプリル錠5mg「日医工」、リシノプリル錠10mg「日医工」及びリシノプリル錠20mg「日医工」は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。