アリピプラゾールOD錠12mg「ヨシトミ」の添付文書

1. 統合失調症。

2. 双極性障害における躁症状の改善。

1. 統合失調症：アリピプラゾールとして1日6～12mgを開始用量、1日6～24mgを維持用量とし、1回又は2回に分けて経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日量は30mgを超えない。

2. 双極性障害における躁症状の改善：アリピプラゾールとして12～24mgを1日1回経口投与する。なお、開始用量は24mgとし、年齢、症状により適宜増減するが、1日量は30mgを超えない。

(用法・用量に関連する使用上の注意)

1. 全効能共通：本剤が定常状態に達するまでに約2週間を要するため、2週間以内に増量しないことが望ましい。

2. 統合失調症の場合：

   1. 統合失調症の場合、本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら調節する(増量による効果の増強は検証されていない)。
   2. 統合失調症の場合、他の抗精神病薬から本剤に変更する患者よりも、新たに統合失調症の治療を開始する患者で副作用が発現しやすいため、このような患者ではより慎重に症状を観察しながら用量を調節する。

3. 双極性障害における躁症状の改善の場合：躁症状が改善した場合には、本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投与しないよう注意する。

4. 口腔内崩壊錠のみの注意事項：本剤は口腔内で速やかに崩壊することから唾液のみ(水なし)でも服用可能であるが、口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する製剤ではないため、崩壊後は唾液又は水で飲み込む。

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

1. 重大な副作用(頻度不明)

   1. 悪性症候群：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それにひきつづき発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行う(本症発症時には、白血球増加や血清CK上昇(血清CPK上昇)がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある)、なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。
   2. 遅発性ジスキネジー：長期投与により、口周部不随意運動等の不随意運動が現れることがあるので、このような症状が現れた場合は減量又は中止を考慮する(なお、投与中止後も症状が持続することがある)。
   3. 麻痺性イレウス：腸管麻痺(食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物うっ滞等の症状)を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺が現れた場合には、投与を中止する。
   4. アナフィラキシー：アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   5. 横紋筋融解症：横紋筋融解症が現れることがあるので、CK上昇(CPK上昇)、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等に注意する。
   6. 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡：糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡から死亡に至るなどの致命的経過をたどった症例が報告されているので、本剤投与中は口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、インスリン製剤の投与などの適切な処置を行う。
   7. 低血糖：低血糖が現れることがあるので、脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
   8. 痙攣：痙攣が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
   9. 無顆粒球症、白血球減少：無顆粒球症、白血球減少が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
   10. 肺塞栓症、深部静脈血栓症：抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
   11. 肝機能障害：AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、γ－GTP上昇、Al－P上昇等を伴う肝機能障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。

2. その他の副作用(頻度不明)

   1. 精神神経系：不眠、神経過敏、不安、傾眠、眩暈、頭痛、うつ病、幻覚、リビドー亢進、リビドー減退、昏迷、自殺企図、攻撃的反応、異常思考、拒食、独語、知覚減退、注意力障害、もやもや感、末梢神経障害、持続勃起、射精障害、勃起不全、失神、感情不安定、錯乱、神経症、妄想、譫妄、躁病反応、精神症状、双極性障害、認知症、健忘、嗜眠、睡眠障害、鎮静、舌麻痺、気力低下、激越(不安、焦燥、興奮)、パニック反応、片頭痛、顔面痙攣、錯感覚、記憶障害、びくびく感、夢遊症、悪夢、衝動制御障害(病的賭博、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等)、性機能不全、吃音、運動過多、精神的機能障害、感覚障害、眉間反射異常、広場恐怖症、無感情、気分動揺、異常行動、下肢静止不能症候群。
   2. 錐体外路症状：アカシジア、振戦、流涎、寡動、歩行異常、ジストニア(筋緊張異常)、ジスキネジー、構音障害、筋強剛、嚥下障害、体のこわばり、筋緊張、口のもつれ、眼瞼下垂、パーキンソン症候群、眼球挙上、眼球回転発作、錐体外路障害、反射亢進。
   3. 循環器：頻脈、高血圧、心悸亢進、徐脈、低血圧、起立性低血圧、心電図異常(期外収縮、QT延長、第一度房室ブロック等)、起立血圧異常、狭心症。
   4. 消化器：便秘、悪心、嘔吐、腹痛、下痢、食欲不振、食欲亢進、胃炎、糜爛性胃炎、胃腸炎、腸炎、十二指腸炎、消化不良、口内炎、口唇炎、口唇腫脹、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、歯周病、膵炎、歯肉痛、舌障害、歯知覚過敏。
   5. 血液：赤血球減少、白血球減少、白血球増多、好中球減少、好中球増多、好酸球減少、単球増多、リンパ球減少、リンパ球増多、ヘモグロビン低下、ヘマトクリット値低下、貧血、赤血球増多、好塩基球減少、好塩基球増多、好酸球増多、単球減少、血小板減少、血小板増多、ヘモグロビン上昇、ヘマトクリット値上昇。
   6. 内分泌：プロラクチン低下、月経異常、プロラクチン上昇、血中甲状腺刺激ホルモン増加、卵巣障害。
   7. 肝臓：ALT上昇(GPT上昇)、AST上昇(GOT上昇)、LDH上昇、γ－GTP上昇、Al－P上昇、脂肪肝、Al－P低下、LDH低下、総ビリルビン上昇、総ビリルビン低下、肝炎、黄疸。
   8. 腎臓：BUN上昇、BUN低下、蛋白尿、尿沈渣異常、クレアチニン上昇、尿糖、尿ウロビリノーゲン上昇、尿ビリルビン上昇、尿中NAG上昇、尿比重上昇、尿比重低下、血中尿素減少、血中尿酸減少、尿量減少、ケトン尿。
   9. 泌尿器：尿潜血、排尿障害、血尿、膀胱炎、尿閉、頻尿、多尿、尿失禁。
   10. 過敏症：発疹、光線過敏性反応、湿疹、紅斑、そう痒症、酒さ、血管浮腫、蕁麻疹、薬物過敏症。
   11. 皮膚：ざ瘡、皮膚炎、皮膚乾燥、皮膚剥脱、乾皮症、皮膚色素沈着障害、脂漏、男性型多毛症、皮膚真菌感染、脱毛。
   12. 代謝異常：CK上昇(CPK上昇)、口渇、コレステロール低下、HDL－コレステロール上昇、トリグリセリド上昇、リン脂質低下、多飲症、高血糖、水中毒、高尿酸血症、高脂血症、脂質代謝障害、コレステロール上昇、HDL－コレステロール低下、トリグリセリド低下、CK低下(CPK低下)、血中ブドウ糖変動、血中インスリン増加。
   13. 呼吸器：鼻炎、咽頭炎、気管支炎、気管支痙攣、咽喉頭症状、しゃっくり、鼻乾燥、嚥下性肺炎、上気道感染、呼吸困難。
   14. 眼：霧視、眼乾燥、視力障害、眼調節障害、羞明、眼異常感、眼痛、眼のチカチカ、糖尿病性白内障、瞬目過多。
   15. その他：体重増加、体重減少、倦怠感、脱力感、発熱、多汗、総蛋白減少、グロブリン分画異常、ナトリウム低下、カリウム低下、クロル低下、疲労、ほてり、熱感、灼熱感、背部痛、四肢痛、関節痛、筋痛、頚部痛、肩こり、筋痙縮、悪寒、末梢冷感、性器出血、流産、胸痛、膿瘍、歯ぎしり、睡眠時驚愕、鼻出血、末梢性浮腫、挫傷、気分不良、味覚異常、耳鳴、寝汗、四肢不快感、薬剤離脱症候群、顔面浮腫、握力低下、転倒、総蛋白上昇、A/G上昇、A/G低下、アルブミン上昇、アルブミン低下、ナトリウム上昇、カリウム上昇、クロル上昇、低体温、疼痛、顎痛、乳頭痛、乳腺炎、外陰膣乾燥、無オルガズム症、死亡、関節脱臼、歯牙破折、筋攣縮、尿路感染、花粉症、関節炎、関節硬直、筋萎縮、脂肪腫、坐骨神経痛、大脳動脈狭窄。

(警告)

1. 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に至ることもある重大な副作用が発現する恐れがあるので、本剤投与中は高血糖の徴候・症状に注意し、特に、糖尿病又はその既往歴もしくは糖尿病の危険因子を有する患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与することとし、投与にあたっては、血糖値の測定等の観察を十分に行う。

2. 投与にあたっては、あらかじめ前記副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の異常に注意し、このような症状が現れた場合には、直ちに投与を中断し、医師の診察を受けるよう、指導する。

(禁忌)

1. 昏睡状態の患者[昏睡状態を悪化させる恐れがある]。

2. バルビツール酸誘導体・麻酔剤等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者[中枢神経抑制作用が増強される恐れがある]。

3. アドレナリン投与中(アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く)の患者。

4. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(慎重投与)

1. 肝障害のある患者[肝障害を悪化させる恐れがある]。

2. 心・血管疾患、低血圧又はそれらの疑いのある患者[一過性血圧降下が現れる恐れがある]。

3. てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者[痙攣閾値を低下させることがある]。

4. 糖尿病又はその既往歴を有する患者、もしくは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者[血糖値が上昇することがある]。

5. 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者[自殺念慮、自殺企図が現れることがある]。

6. 高齢者。

(重要な基本的注意)

1. 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意する。

2. 統合失調症の場合、興奮悪化、敵意悪化、誇大性悪化等の精神症状が悪化することがあるので、観察を十分に行い、悪化が見られた場合には他の治療方法に切り替えるなど適切な処置を行う。統合失調症の場合、前治療薬からの切り替えの際には前治療薬の用量を徐々に減らしつつ、本剤の投与を行うことが望ましい。

3. 急性に不安、急性に焦燥、急性に興奮の症状を呈している患者に対し、本剤投与にて十分な効果が得られない場合には、鎮静剤の投与等、他の対処方法も考慮する。

4. 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に至ることもある重大な副作用が発現する恐れがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の高血糖の徴候・症状に注意するとともに、糖尿病又はその既往歴もしくは糖尿病の危険因子を有する患者については、血糖値の測定等の観察を十分に行う。

5. 低血糖が現れることがあるので、本剤投与中は、脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状に注意するとともに、血糖値の測定等の観察を十分に行う。

6. 本剤の投与に際し、あらかじめ糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に至ることもある重大な副作用及び低血糖が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、高血糖症状(口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等)、低血糖症状(脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等)に注意し、このような症状が現れた場合には、直ちに投与を中断し、医師の診察を受けるよう、指導する。

7. 原疾患による可能性もあるが、本剤投与後に病的賭博(個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態)、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が現れたとの報告があるので、衝動制御障害の症状について、あらかじめ患者及び家族等に十分に説明を行い、症状が現れた場合には、医師に相談するよう指導し、また、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察し、症状が現れた場合には必要に応じて減量又は投与を中止するなど、適切な処置を行う。

8. 本剤の投与により体重変動(体重増加、体重減少)を来すことがあるので、本剤投与中は体重の推移を注意深く観察し、体重の変動が認められた場合には原因精査(合併症の影響の有無等)を実施し、必要に応じて適切な処置を行う。

9. 他の抗精神病薬を既に投与しているなど血清プロラクチン濃度が高い場合に本剤を投与すると、血清プロラクチン濃度が低下し月経が再開することがあるので、月経過多、貧血、子宮内膜症などの発現に十分注意する。

10. 嚥下障害が発現する恐れがあるので、特に誤嚥性肺炎のリスクのある患者に本剤を投与する場合には、慎重に経過を観察する。

11. 抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の危険因子を有する患者に投与する場合には注意する。

(相互作用)

本剤は、主として肝代謝酵素CYP3A4及びCYP2D6で代謝される。

1. 併用禁忌：アドレナリン(アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く)(ボスミン)[アドレナリンの作用を逆転させ血圧降下を起こす恐れがある(アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される)]。

2. 併用注意：

   1. 中枢神経抑制剤(バルビツール酸誘導体、麻酔剤等)[中枢神経抑制作用があるので、減量するなど注意する(ともに中枢神経抑制作用を有する)]。
   2. 降圧剤[相互に降圧作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与する(ともに降圧作用を有する)]。
   3. 抗コリン作用を有する薬剤[抗コリン作用を増強させることがあるので、減量するなど慎重に投与する(ともに抗コリン作用を有する)]。
   4. ドパミン作動薬(レボドパ製剤)[ドパミン作動作用を減弱する恐れがあるので、投与量を調整するなど慎重に投与する(本剤はドパミン受容体遮断作用を有する)]。
   5. アルコール(飲酒)[相互に中枢神経抑制作用を増強させることがある(ともに中枢神経抑制作用を有する)]。
   6. CYP2D6阻害作用を有する薬剤(キニジン、パロキセチン等)[本剤の作用が増強する恐れがあるので、本剤を減量するなど考慮する(本剤の主要代謝酵素であるCYP2D6を阻害するため本剤の血中濃度が上昇する恐れがある)]。
   7. CYP3A4阻害作用を有する薬剤(イトラコナゾール、クラリスロマイシン等)[本剤の作用が増強する恐れがあるので、本剤を減量するなど考慮する(本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を阻害するため本剤の血中濃度が上昇する恐れがある)]。
   8. 肝代謝酵素誘導作用を有する薬剤(特にCYP3A4誘導作用を有する薬剤)(カルバマゼピン、リファンピシン等)[本剤の作用が減弱する恐れがある(本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4の誘導により本剤の血中濃度が低下する恐れがある)]。
   9. アドレナリン含有歯科麻酔剤(リドカイン・アドレナリン歯科麻酔剤)[血圧降下を起こす恐れがある(アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される恐れがある)]。

(高齢者への投与)

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状が現れたとの報告がある。なお、アリピプラゾール製剤の臨床試験において流産の報告がある]。

2. 授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させる[ヒトで乳汁移行が認められている]。

(小児等への投与)

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

(過量投与)

1. 徴候・症状：他社が実施した外国の臨床試験及び市販後自発報告において、最高1260mgまで偶発的又は企図的に急性過量投与された成人において嗜眠、傾眠、血圧上昇、頻脈、嘔吐等の症状が報告されている。また最高195mgまで偶発的に服用した小児において、一過性意識消失、傾眠等の症状が発現した。

2. 処置：特異的解毒剤は知られていないが、本剤を過量に服用した場合は、補助療法、気道確保、酸素吸入、換気及び症状管理に集中する(直ちに心機能のモニターを開始し、心電図で不整脈の発現を継続的にモニターしながら患者が回復するまで十分に観察する)、活性炭の早期投与は有用であり、血液透析は有用でないと考えられる(なお、他剤服用の可能性が考えられる場合はその影響にも留意する)。

(適用上の注意)

1. 薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。

2. 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させない。

3. 小児の手の届かない所に保管するよう指導する。

(その他の注意)

1. アリピプラゾール製剤による治療中原因不明の突然死が報告されている。

2. 他社が実施したげっ歯類(マウス、ラット)のがん原性試験において、乳腺腫瘍(雌マウス3mg/kg/日以上、雌ラット10mg/kg/日)及び下垂体腫瘍(雌マウス3mg/kg/日以上)の発生頻度の上昇が報告されている。これらの腫瘍はげっ歯類では血中プロラクチンの上昇と関連した変化としてよく知られている。ラットのがん原性試験において、60mg/kg/日(最高臨床推奨用量の100倍に相当)の雌の投与群で副腎皮質腫瘍の発生頻度の上昇が報告されている。

3. 他社が実施したサルの反復経口投与試験において胆嚢内沈渣(胆嚢内沈渣泥状、胆砂、胆石)が4週間～52週間試験の25mg/kg/日以上の用量で、肝臓に限局性肝結石症様病理組織所見が39週間試験の50mg/kg/日以上の用量で報告されている。沈渣はアリピプラゾール由来の複数の代謝物がサル胆汁中で溶解度を超える濃度となり沈殿したものと考えられた。なお、これら代謝物のヒト胆汁中における濃度(1日目15mg/日投与、その後6日間30mg/日反復経口投与時)はサル胆汁中における濃度の5.6%以下であり、また、ヒト胆汁中における溶解度の5.4%以下であった。

4. 外国で実施された認知症に関連した精神病症状(承認外効能・効果)を有する高齢患者を対象とした17の臨床試験において、アリピプラゾール製剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して、死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告があり、死因は様々であったが、心血管系(心不全、突然死等)又は感染症(肺炎等)による死亡が多かった。なお、アリピプラゾール製剤の3試験(計938例、認知症に関連した精神病症状を有する高齢(平均82.4歳；56～99歳))では、死亡及び脳血管障害(脳卒中、一過性脳虚血発作等)の発現率がプラセボと比較して高かった。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率上昇に関与するとの報告がある。

(取扱い上の注意)

1. バラ包装品は、使用の都度キャップをしっかり締める。

2. PTP包装品は、アルミピロー開封後は高温・高湿を避けて保存する。

3. 安定性試験：PTP包装及びポリエチレン容器(乾燥剤入り)を用いた加速試験(40℃、相対湿度75%、6カ月)の結果、アリピプラゾールOD錠3・6・12・24mg「ヨシトミ」は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。