マプロミール錠50mgの添付文書

うつ病・うつ状態。

(効能・効果に関連する使用上の注意)

抗うつ剤の投与により、24歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮する。

マプロチリン塩酸塩として1日30～75mgを2～3回に分割経口投与する。

また前記用量は1日1回夕食後あるいは就寝前に投与できる。

なお、年齢、症状により適宜増減する。

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

1. 重大な副作用(頻度不明)

   1. 悪性症候群(Syndrome malin)：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行う(本症発症時には、白血球増加や血清CK上昇(血清CPK上昇)がみられることが多く、またミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある)、なお、他の三環系及び四環系抗うつ剤の投与中、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎不全へと移行し、死亡した例が報告されている。
   2. てんかん発作：てんかん発作が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   3. 横紋筋融解症：筋肉痛、脱力感、CK上昇(CPK上昇)、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意する。
   4. 皮膚粘膜眼症候群(Stevens－Johnson症候群)：皮膚粘膜眼症候群が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   5. 無顆粒球症：無顆粒球症が現れることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   6. 麻痺性イレウス：腸管麻痺(食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物うっ滞等の症状)を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺が現れた場合には投与を中止する。なお、この悪心・嘔吐は、本剤の制吐作用により不顕性化することもあるので注意する。
   7. 間質性肺炎、好酸球性肺炎：発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音異常(捻髪音)等が認められた場合には投与を中止し、速やかに胸部X線等の検査を実施し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。
   8. QT延長、心室頻拍(Torsades de Pointesを含む)：定期的に心電図検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
   9. 肝機能障害、黄疸：AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、γ－GTP上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

2. その他の副作用(頻度不明)

   1. 循環器：血圧降下、血圧上昇、起立性低血圧、心悸亢進、心電図異常(QT延長等)、心ブロック、頻脈、不整脈、失神。
   2. 精神神経系：激越、ミオクロヌス、情緒不安、眠気、パーキンソン様症状・振戦・アカシジア等の錐体外路障害、言語障害、知覚異常、睡眠障害(不眠等)、神経過敏、不安、集中力欠如(思考力低下、頭がボーッとする等)、躁状態、幻覚、陰萎、譫妄、運動失調、錯乱状態、悪夢、記憶障害、離人症[このような場合には、減量又は休薬等適切な処置を行う]。
   3. 抗コリン作用：口渇、緑内障、尿閉、便秘、排尿困難、視調節障害(散瞳等)、鼻閉。
   4. 皮膚：紫斑、脱毛、光線過敏症[このような場合には投与を中止する]。
   5. 過敏症：皮膚血管炎、発疹、蕁麻疹、そう痒感、発熱[このような場合には投与を中止する]。
   6. 血液：好酸球増多、血小板減少、＊白血球減少[＊：観察を十分行い、このような場合には、投与を中止する]、白血球増多。
   7. 肝臓：AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、γ－GTP上昇、Al－P上昇[観察を十分行い、異常がみとめられた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う]。
   8. 消化器：悪心、胃部不快感等の胃腸症状、食欲不振、腹痛、口内苦味感、味覚異常、嘔吐、異常食欲亢進、口内炎、下痢、嚥下困難。
   9. 内分泌：乳房肥大、乳汁漏出、体重増加。
   10. 呼吸器：気管支痙攣。
   11. その他：眩暈、ふらつき、倦怠感、脱力感、熱感、発汗、頭痛、頭重、頻尿・夜尿、浮腫、耳鳴、流涎。

(禁忌)

1. 緑内障のある患者[抗コリン作用により眼圧を上昇させる恐れがある]。

2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

3. 心筋梗塞の回復初期の患者[症状を悪化させる恐れがある]。

4. てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者[痙攣を起こすことがある]。

5. 尿閉(前立腺疾患等)のある患者[抗コリン作用により症状が悪化することがある]。

6. MAO阻害剤投与中の患者[発汗、不穏、全身痙攣、異常高熱、昏睡等が現れる恐れがある]。

(慎重投与)

1. 排尿困難又は眼内圧亢進等のある患者[抗コリン作用により症状が悪化することがある]。

2. 心不全・心筋梗塞・狭心症・不整脈(発作性頻拍・刺激伝導障害等)等の心疾患のある患者又は甲状腺機能亢進症(又は甲状腺ホルモン剤投与中)の患者[循環器系に影響を及ぼすことがある]。

3. 躁うつ病患者[躁転、自殺企図が現れることがある]。

4. 脳器質障害又は統合失調症素因のある患者[精神症状を増悪させることがある]。

5. 衝動性が高い併存障害を有する患者[精神症状を増悪させることがある]。

6. 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者[自殺念慮、自殺企図が現れることがある]。

7. 副腎髄質腫瘍(褐色細胞腫、神経芽細胞腫等)のある患者[高血圧発作を引き起こすことがある]。

8. 重篤な肝障害・重篤な腎障害のある患者[代謝・排泄障害により副作用が現れやすい]。

9. 低血圧のある患者[高度の血圧低下が起こることがある]。

10. 高度慢性便秘のある患者[抗コリン作用により症状が悪化することがある]。

11. 三環系抗うつ剤に対し過敏症の患者[交差過敏反応が現れる恐れがある]。

12. 小児又は高齢者。

(重要な基本的注意)

1. うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図の恐れがあるので、このような患者は投与開始早期ならびに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察する。

2. 不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア/精神運動不穏、軽躁、躁病等が現れることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されているので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、不安増悪、焦燥増悪、興奮増悪、パニック発作増悪、不眠増悪、易刺激性増悪、敵意増悪、攻撃性増悪、衝動性増悪、アカシジア増悪/精神運動不穏増悪、軽躁増悪、躁病増悪等が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行う。

3. 自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、1回分の処方日数を最小限にとどめる。

4. 家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化が現れるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導する。

5. 投与量の急激な減少ないし投与の中止により、嘔気、頭痛、倦怠感、易刺激性、情動不安、睡眠障害、筋攣縮等の離脱症状が現れることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行う。

6. 眩暈、眠気等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意する。

(相互作用)

本剤の代謝には主として肝薬物代謝酵素CYP2D6が関与している。

1. 併用禁忌：MAO阻害剤(ゾニサミド以外)[発汗、不穏、全身痙攣、異常高熱、昏睡等が現れることがある；MAO阻害剤の投与を受けた患者に本剤を投与する場合には、少なくとも2週間の間隔をおき、また本剤からMAO阻害剤に切り替えるときには、2～3日間の間隔をおくことが望ましい(本剤は活性アミンのシナプス内への取り込みを阻害して、受容体の感受性を増強する)]。

2. 併用注意：

   1. 痙攣閾値を低下させる薬剤(フェノチアジン誘導体等)[痙攣発作が起こることがある((機序)いずれも痙攣閾値を低下させる(危険因子)痙攣素因のある患者)]。
   2. 副交感神経刺激剤(ピロカルピン)[ピロカルピンの作用が減弱されることがある(本剤の抗コリン作用によりピロカルピンと拮抗的に作用すると考えられている)]。
   3. ベンゾジアゼピン誘導体[併用中のベンゾジアゼピン誘導体を中止すると痙攣発作が起こることがある((機序)併用中のベンゾジアゼピン誘導体を中止すると、痙攣発作が顕性化する(危険因子)痙攣素因のある患者)]。
   4. 抗コリン作用を有する薬剤(トリヘキシフェニジル、アトロピン等)[口渇、便秘、尿閉、視力障害、眠気等が現れることがある(いずれも抗コリン作用を有するため)]。
   5. アドレナリン作動薬(アドレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリン等)[心血管作用(高血圧等)を増強することがある(本剤は交感神経末梢へのノルアドレナリン等の取り込みを抑制し、受容体部位へのアドレナリン作動性を上昇させ、作用を増強させる)]。
   6. アトモキセチン[相互に作用が増強する恐れがある(ノルアドレナリンへの作用を相加的又は相乗的に増強する可能性がある)]。
   7. フェノチアジン誘導体(レボメプロマジン等)[鎮静、抗コリン作用の増強が現れることがある(いずれも中枢神経抑制作用、抗コリン作用を有するため)]。
   8. リスペリドン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)(フルボキサミン、パロキセチン等)[本剤の血中濃度が上昇し作用が増強されることがある(これらの薬剤は本剤の肝臓での酸化的な代謝を阻害し、本剤の血中濃度を上昇させると考えられる)]。
   9. テルビナフィン[本剤の血中濃度が上昇する可能性がある(テルビナフィンがCYP2D6を阻害し、本剤の血中濃度を上昇させると考えられる)]。
   10. 中枢神経抑制剤(バルビツール酸誘導体等)、全身麻酔剤(ハロタン)、抗不安剤(ベンゾジアゼピン誘導体等)、アルコール、サリドマイド[中枢神経抑制作用が増強されることがある(いずれも中枢神経抑制作用を有するため)]。
   11. 肝酵素誘導作用を持つ薬剤(バルビツール酸誘導体、フェニトイン等)[三環系抗うつ剤(イミプラミン)の作用が減弱されることがあるとの報告がある(バルビツール酸誘導体又はフェニトイン等の肝酵素誘導作用によりイミプラミンの代謝が促進されると考えられている)]。
   12. アドレナリン作動性神経遮断作用を有する降圧剤(グアネチジン等)[降圧作用を減弱することがある(本剤がアドレナリン作動性神経遮断作用を有する降圧剤の交感神経ニューロンへの取り込みを阻害し、また、本剤は交感神経ニューロンへのカテコラミン取り込み阻害作用も有する)]。
   13. 肝初回通過効果を受けやすいβ－遮断剤(プロプラノロール塩酸塩等)[起立性低血圧、鎮静、口渇、霧視、運動失調等が現れることがある(競合的に本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇する)]。
   14. フェニトイン[三環系抗うつ剤(イミプラミン)でフェニトインの作用が増強するとの報告がある(フェニトインの代謝が阻害され、フェニトインの血中濃度が上昇すると考えられている)]。
   15. 電気ショック療法[痙攣閾値を低下させ痙攣状態に陥る恐れがある(本剤は痙攣閾値を低下させる)]。
   16. 抗不整脈剤：
       1. 抗不整脈剤(キニジン)[三環系抗うつ剤(イミプラミン)の作用が増強するとの報告がある(キニジンでは本剤の肝代謝が阻害されるとの報告がある)]。
       2. 抗不整脈剤(プロパフェノン)[三環系抗うつ剤(イミプラミン)の作用が増強するとの報告がある(これらの薬剤により、イミプラミンの肝代謝が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられている)]。
   17. メチルフェニデート、シメチジン[三環系抗うつ剤(イミプラミン)の作用が増強するとの報告がある(これらの薬剤により、イミプラミンの肝代謝が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられている)]。
   18. インスリン製剤(インスリン)、スルホニル尿素系糖尿病用剤(グリベンクラミド)[併用により過度の血糖低下を来すことがある(本剤での機序は不明であるが、三環系抗うつ剤(ドキセピン)により低血糖に対する反応性が変化するか、インスリンに対する感受性が増大し、血糖降下作用が増強すると考えられている)]。
   19. クマリン系抗凝血剤(ワルファリン)[三環系抗うつ剤(ノルトリプチリン)の併用で抗凝血剤の血中濃度半減期が延長するとの報告がある(機序不明)]。
   20. スルファメトキサゾール・トリメトプリム[三環系抗うつ剤(イミプラミン)との併用により抑うつが再発又は悪化するとの報告がある(イミプラミンの代謝促進及び両剤の受容体レベルでの拮抗作用により抗うつ剤の効果が現れない可能性がある)]。
   21. QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤(スニチニブ、ダサチニブ、イミプラミン等)[QT間隔延長、心室性不整脈(Torsade de Pointesを含む)等の重篤な副作用を起こす恐れがある(いずれもQT間隔を延長させる恐れがあるため)]。
   22. ゾニサミド[高血圧、失神、不全収縮、発汗、てんかん、動作・精神障害の変化及び筋強剛等の副作用が現れる恐れがある(相加・相乗作用によると考えられる)]。

(高齢者への投与)

高齢者では、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与する[起立性低血圧、ふらつき、抗コリン作用による口渇、排尿困難、便秘、眼内圧亢進等が現れやすい]。

(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい[妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない、三環系抗うつ剤で、新生児に呼吸困難、嗜眠、チアノーゼ、興奮性、低血圧、高血圧、痙攣、筋痙縮、振戦等の離脱症状を起こしたとの報告がある]。

2. 授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を避けさせる[ヒト母乳中へ移行する]。

(小児等への投与)

低出生体重児、新生児、乳児又は幼児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

(過量投与)

1. 過量投与時の徴候、症状：最初の徴候、症状は通常服用1～2時間後に現れる[中枢神経系：昏睡、痙攣、意識障害、嗜眠状態、運動失調、情動不安、心血管系：低血圧、頻脈、不整脈、伝導障害、ショック、心不全、非常にまれにQT延長、トルサード・ド・ポアン、心停止、その他：呼吸抑制、異常高熱等]。

2. 過量投与時の処置：特異的な解毒剤は知られていないので、催吐もしくは胃洗浄により薬物の排除をはかる(また、コリンエステラーゼ阻害剤(ネオスチグミン等)は痙攣の危険性を増大させる恐れがあるので、マプロチリンの過量服用時の治療には不適である)。必要に応じて次のような処置を行う。過量投与による症状が重篤な場合には、少なくとも48時間は心モニターを継続し、また約12時間は痙攣発作の発現に対して特に注意する。

   1. 過量投与による呼吸抑制：人工呼吸。
   2. 過量投与による低血圧、循環虚脱：血漿増量剤の投与、炭酸水素ナトリウム静注(アシドーシスがある場合)、ドパミン又はドブタミンの点滴静注(心筋機能の低下がみられる場合)。
   3. 過量投与による不整脈：炭酸水素ナトリウムの静注によるアシドーシス是正、カリウム剤投与による血清低カリウム値の補正。過量投与により徐脈性不整脈又はAVブロックが現れた場合にはペースメーカーの挿入。
   4. 過量投与による痙攣：ジアゼパムの静注(但し、ジアゼパムによる呼吸抑制、低血圧、昏睡の悪化に注意)。

(適用上の注意)

薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。

(その他の注意)

1. 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスク上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。

2. 三環系抗うつ剤の長期投与で、う歯発現の増加を招くことが報告されている。

3. 連用中は定期的に肝機能・腎機能検査を行うことが望ましい。

4. 本剤投与中にコンタクトレンズを使用している場合、角膜上皮の障害が現れる恐れがある[本剤は抗コリン作用があり、涙液分泌を減少させるため]。

5. 主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。

(取扱い上の注意)

安定性試験：最終包装製品を用いた加速試験(40℃、75%RH、6カ月)の結果、通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。