トピナ錠50mgの添付文書

他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作(二次性全般化発作を含む)に対する抗てんかん薬との併用療法。

成人：通常、成人にはトピラマートとして1回量50mgを1日1回又は1日2回の経口投与で開始する。以後、1週間以上の間隔をあけて漸増し、維持量として1日量200～400mgを2回に分割経口投与する。

なお、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は600mgまでとする。

小児：通常、2歳以上の小児にはトピラマートとして1日量1mg/kgの経口投与で開始し、2週間以上の間隔をあけて1日量2mg/kgに増量する。以後、2週間以上の間隔をあけて1日量として2mg/kg以下ずつ漸増し、維持量として1日量6mg/kgを経口投与する。症状により適宜増減するが、1日最高投与量は9mg/kg又は600mgのいずれか少ない投与量までとする。なお、いずれも1日2回に分割して経口投与すること。

(用法及び用量に関連する注意)

1. 1. 海外では、成人てんかん患者を対象とした試験において1日量50mgで開始し、1週間ごとに50mgずつ増量するなど、開始用量及び増量幅を低減することで、投与初期の有害事象発現率が低下したとの報告があることから、本剤の投与開始にあたっては、患者の状態に応じて、成人には1日1回50mgから開始すること又は増量幅を1日100mgではなく1日50mgに低減することについても考慮すること〔17.1.6、17.1.7参照〕。
2. 1. 本剤は他の抗てんかん薬と併用して使用すること。
3. 1. 本剤は主として腎臓より排泄されるため、腎機能障害のある患者では、本剤のクリアランスが低下することがあるので、クレアチニンクリアランスが70mL/分未満の場合には、投与量を半量にするなど慎重に投与すること〔9.2.1、16.6.1参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 1. 重大な副作用

2. 1.1. 続発性閉塞隅角緑内障及びそれに伴う急性近視(頻度不明)：視力の急激な低下、眼痛等の症状があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと(なお、投与1ヵ月以内にあらわれることが多い)〔8.5、9.1.1参照〕。

3. 1.2. 腎結石・尿路結石(2.3%)：腎仙痛、腹部痛等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔9.1.4、9.7.2参照〕。

4. 1.3. 代謝性アシドーシス(1.8%)：過換気、不整脈、昏睡等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、疲労、食欲不振等の症状があらわれた場合には必要に応じて重炭酸イオン濃度の測定を行うこと〔8.1、9.1.2、9.7.2、9.7.3参照〕。

5. 1.4. 乏汗症及びそれに伴う高熱(0.3%)：発汗減少、体温上昇等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔8.2、9.7.2参照〕。

6. 1. その他の副作用
   1. 精神神経系：(10%以上)傾眠(30.3%)、めまい、摂食異常、(5～10%未満)しびれ感、頭痛、思考力低下、(0.1～5%未満)会話障害、不安、易刺激性、抑うつ、歩行異常、不眠、記憶力低下、妄想、幻覚、振戦、味覚異常、動作緩慢、眼振、けいれん増悪・てんかん増悪、筋緊張、自殺企図、気分不良、平衡障害、感覚異常、躁状態、思考異常、協調運動異常、多動、昏迷、認知障害、(頻度不明)錯乱、離人症、興奮。
   2. 消化器：(0.1～5%未満)腹痛、悪心、便秘、下痢、嘔吐、腹部不快感、口内炎、胃腸炎、歯肉腫脹、(頻度不明)鼓腸放屁、嚥下障害、唾液分泌過多、便失禁。
   3. 代謝及び栄養：(10%以上)血中重炭酸塩減少、電解質異常(カリウム異常、カルシウム異常、リン異常、クロール異常、ナトリウム異常)、(0.1～5%未満)トリグリセリド上昇、血中アンモニア値上昇、血中コレステロール増加、総蛋白減少、(頻度不明)低血糖。
   4. 眼：(0.1～5%未満)複視、視覚異常、眼痛、視力低下、羞明、眼精疲労、涙液減少。
   5. 肝臓：(10%以上)肝機能異常[AST上昇、ALT上昇、γ－GTP上昇、Al－P上昇、LDH上昇]、(0.1～5%未満)ウロビリノーゲン陽性、胆石症。
   6. 血液：(0.1～5%未満)白血球分画異常、白血球減少、貧血、血小板減少、白血球増加、(頻度不明)プロトロンビン量増加、鼻出血。
   7. 腎臓・泌尿器：(0.1～5%未満)尿沈渣陽性、血尿、尿蛋白陽性、頻尿、尿中リン増加、尿失禁。
   8. 循環器：(0.1～5%未満)胸痛、心電図異常、起立性低血圧、動悸、(頻度不明)徐脈、血圧上昇。
   9. 呼吸器：(0.1～5%未満)呼吸困難、咳嗽、鼻炎。
   10. 皮膚：(5～10%未満)発汗減少、(0.1～5%未満)発疹、脱毛、皮膚炎、多汗、多毛、(頻度不明)脂漏。
   11. 感覚器：(0.1～5%未満)耳鳴、聴力低下。
   12. 筋骨格：(0.1～5%未満)筋肉痛、関節痛、四肢重感、筋痙攣。
   13. 内分泌：(0.1～5%未満)月経異常、(頻度不明)乳房痛。
   14. その他：(10%以上)体重減少(21.3%)、(5～10%未満)倦怠感、(0.1～5%未満)発熱、CK上昇、脱力、浮腫、口渇、熱感、四肢冷感、体重増加、(頻度不明)悪寒、性欲減退、体臭。

(禁忌)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(重要な基本的注意)

1. 1. 代謝性アシドーシスがあらわれることがあるので、本剤投与中、特に長期投与時には、重炭酸イオン濃度測定等の検査を患者の状態に応じた適切な間隔で実施することが望ましい〔9.1.2、9.7.2、9.7.3、11.1.3参照〕。
2. 1. 発汗減少があらわれることがあり、特に夏季に体温が上昇することがあるので、本剤投与中は体温の上昇に留意し、このような場合には高温環境下をできるだけ避けること(なお、あらかじめ水分を補給することにより症状が緩和される可能性がある)〔9.7.2、11.1.4参照〕。
3. 1. 体重減少を来すことがあるので、本剤投与中、特に長期投与時には、定期的に体重計測を実施するなど患者の状態を慎重に観察すること〔9.7.3参照〕。
4. 1. 連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、発作頻度増加する可能性があるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと〔9.1.5、9.8.2参照〕。
5. 1. 続発性閉塞隅角緑内障を伴う急性近視があらわれることがあるので、定期的に眼科検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔9.1.1、11.1.1参照〕。
6. 1. 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

1. 1.1. 閉塞隅角緑内障の患者：症状が悪化するおそれがある〔8.5、11.1.1参照〕。

2. 1.2. アシドーシス素因を有する患者又はアシドーシスを来しやすい治療を受けている患者：高クロール性代謝性アシドーシスが生じるおそれがある〔8.1、11.1.3参照〕。

3. 1.3. 自殺企図の既往及び自殺念慮を有するうつ病の患者：自殺企図や自殺念慮が悪化するおそれがある〔15.1参照〕。

4. 1.4. 結石を生じやすい患者：十分水分を摂取するよう指導すること(腎結石・尿路結石があらわれることがある)〔9.7.2、11.1.2参照〕。

5. 1.5. 虚弱者：投与を中止する場合には、徐々に減量するなど特に注意すること〔8.4参照〕。

(腎機能障害患者)

1. 2.1. 腎機能障害患者：本剤のクリアランスが低下することがある〔7.3、16.6.1参照〕。

2. 2.2. 血液透析施行中の腎機能障害患者：透析実施日は本剤の補充投与を考慮すること(本剤は血液透析により除去される)〔16.6.2参照〕。

(肝機能障害患者)

肝機能障害患者：本剤のクリアランスが低下することがある〔16.6.3参照〕。

(生殖能を有する者)

妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性に使用する場合には、本剤投与により出生した児に生じるリスクについて患者に十分説明すること〔9.5.1、9.5.2参照〕。

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性(母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る)が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(妊娠中に本剤を使用する場合、又は本剤を使用中に妊娠した場合は、本剤投与により出生した児に生じるリスクについて患者に十分説明すること)。次のことが報告されている。

1. 5.1. 妊娠中に本剤を投与された患者が奇形を有する児(口唇裂、口蓋裂、男児尿道下裂)を出産したとの報告があり、動物実験(ラット、ウサギ)で胎仔欠指、胎仔口蓋裂、胎仔血管系異常及び胎仔骨格異常等が報告されており、また、ヒトで胎盤を通過することが認められている〔9.4生殖能を有する者の項参照〕。

2. 5.2. 妊娠中に本剤を投与された患者より出生した児は、神経発達症(自閉スペクトラム症、知的発達症、注意欠如・多動症)の発症に関連する可能性があることが、海外で実施された観察研究において報告されている〔9.4生殖能を有する者の項参照〕。

(授乳婦)

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(ヒトで乳汁中への移行が報告されている)。

(小児等)

1. 7.1. 低出生体重児、新生児、乳児、2歳未満の幼児を対象とした国内臨床試験は実施していない。

2. 7.2. 市販後の自発報告において、小児における腎結石・尿路結石、代謝性アシドーシス、乏汗症(発汗減少)の報告が成人に比べて多い傾向が認められている〔8.1、8.2、9.1.4、11.1.2－11.1.4参照〕。

3. 7.3. 海外で実施されたてんかんを有する小児患者(63例)を対象とした本剤(28例)による慢性的な代謝性アシドーシスに関連するものと考えられている成長、発達、骨密度への影響を検討したレベチラセタムとの比較試験において、両群で継続的な成長は認められたが、体重と骨密度のZスコアに関してレベチラセタム群に比べ本剤群で統計学的に有意な体重減少と骨密度減少が認められた〔8.1、8.3、11.1.3、17.3参照〕。

(高齢者)

1. 8.1. 本剤は、主として腎臓より排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多い〔16.6.4参照〕。

2. 8.2. 投与を中止する場合には、徐々に減量するなど特に注意すること〔8.4参照〕。

(相互作用)

本剤の代謝に関与する主なチトクロームP450分子種はCYP3A4である〔16.4参照〕。

1. 2. 併用注意：
   1. 肝代謝酵素(CYP3A4)誘導作用を有する薬剤(フェニトイン、カルバマゼピン等)〔16.7.1、16.7.2参照〕[併用中の併用薬剤を減量又は中止する場合には本剤の血中濃度が上昇することがある(併用薬剤により肝代謝酵素(CYP3A4)が誘導され、併用により本剤の血中濃度は非併用時に比べ低下する)]。
   2. フェニトイン〔16.7.1参照〕[併用薬剤の血中濃度が上昇することがある(本剤が併用薬剤の代謝を阻害することがある)]。
   3. 中枢抑制薬(バルビツール酸誘導体等)[相互に作用が増強されることがある(本剤及び併用薬剤の中枢神経抑制作用による)]。
   4. 炭酸脱水酵素阻害剤(アセタゾラミド等)[腎・尿路結石を形成するおそれがある(本剤は弱い炭酸脱水酵素阻害作用を有する)]。
   5. リスペリドン〔16.7.3参照〕[併用薬剤の血中濃度が低下することがある(併用薬剤のクリアランスが上昇することがある)]。
   6. メトホルミン〔16.7.4参照〕[併用薬剤の血中濃度が上昇し血糖降下作用が増強するおそれがある(併用薬剤のクリアランスが低下することがある)]。
   7. ピオグリタゾン〔16.7.5参照〕[併用薬剤のAUCが低下し血糖降下作用が減弱するおそれがある(併用薬剤のクリアランスが上昇することがある)]。
   8. アミトリプチリン〔16.7.6参照〕[併用薬剤の血中濃度が上昇することがあるので、必要に応じて用量を調節すること(機序は不明である)]。
   9. リチウム〔16.7.7参照〕[併用薬剤の血中濃度が上昇又は低下することがある(機序は不明である)]。
   10. ジゴキシン〔16.7.8参照〕[ジゴキシンのAUCが低下することがある(機序は不明である)]。
   11. ヒドロクロロチアジド〔16.7.9参照〕[本剤の血中濃度が上昇することがあるので、必要に応じて本剤の用量を調節すること(併用薬剤により本剤の腎排泄が低下し、血中濃度が上昇すると考えられる)]。
   12. 経口避妊薬(エチニルエストラジオール等)〔16.7.10参照〕[併用薬剤の血中濃度が低下し効果の減弱化及び不正性器出血の発現率が増大するおそれがある(本剤により誘導された代謝酵素(CYP3A4)が併用薬剤の代謝を促進することがある)]。
   13. セイヨウオトギリソウ(セント・ジョーンズ・ワート)含有食品(St.John’s Wort)[本剤の血中濃度が低下するおそれがある(セイヨウオトギリソウ含有食品により誘導された代謝酵素(CYP3A4)が本剤の代謝を促進することがある)]。

(過量投与)

1. 1. 症状

   過量投与時、痙攣、傾眠、精神障害、昏迷、激越、めまい、抑うつ、会話障害、代謝性アシドーシス、協調運動異常、霧視、複視、低血圧、腹痛等があらわれることがある。

2. 1. 処置

   過量投与時には、必要に応じて血液透析を行う(なお、in vitroでは、活性炭が本剤を吸着することが示されている)。

(適用上の注意)

1. 1. 薬剤交付時の注意

   PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

(その他の注意)

1. 1. 臨床使用に基づく情報

   海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く(抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%)、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された(95%信頼区間：0.6－3.9)。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている〔9.1.3参照〕。

(保管上の注意)

室温保存。